肝癌肝移植术后复发的高危因素及防治策略

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２０１１年１２月第１４卷第１２期Ｄｅｃ．２０１１Ｖｏｌ．１４Ｎｏ．１２
中国现代
普通外科进展
Chin J Curr Adv Gen Surg
我国是世界上肝癌发病率最高的国家。

肝移植术是治疗肝癌的有效方法之一，尤其是伴有肝硬化、肝功能不全或肿瘤不适合切除的患者，肝移植具有明显优势。

早期肝癌患者肝移植的总体疗效要优于单纯肝癌切除［1］。

但肝移植术后肿瘤复发是影响术后长期生存的主要因素。

即使严格按照Millian 标准筛选的肝癌患者，其肝移植术后复发率仍高达
25%～67%［2］。

而肿瘤一旦复发、转移，病情往往迅速
进展。

复旦大学附属中山医院肝癌研究所报道肝癌肝移植术后复发患者的1年生存率仅为18%［3］。

因此，如何认识肝癌肝移植后复发的高危因素，并选择相应的治疗策略成为目前研究的热点。

1肝癌肝移植术后复发的高危因素
1.1受者选择标准目前国际公认的标准有：1）Milan 标准。

1996年Mazzaferro 等［4］提出Milan 标准，即单发肿瘤直径≤5cm 或多发肿瘤≤3个且最大直径≤3cm ，无大血管侵犯。

临床实践发现，一部分超出Milan 标准的肝癌患者肝移植术后也能获得长期无瘤生存，说明Milan 标准可能过于严格。

2）UCSF 标准。

2001年Yao 等［5］提出UCSF 标准，单发肿瘤直径≤6.5cm 或多发肿瘤≤3个且最大直径≤4.5cm 、直径总和≤8cm ，无大血管侵犯，认为采用
该标准可保持较好的术后生存率。

但法国一项多中心研究结果显示，基于术前影像学数据，超出Milan 标准但符合UCSF 标准的肝癌肝移植患者5年生存率低于50%［6］，因此应用UCSF 标准选择病例必须谨慎。

3）国内标准，包括上海复旦标准［7］和杭州标准［8］。

上海复旦标准：单发肿瘤直径≤9cm ，或多发肿
瘤≤3个，且最大肿瘤直径≤5cm ，全部肿瘤直径总和≤9cm ，无侵犯大血管（包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉），无淋巴结转移及肝外转移。

杭州标准：肿瘤无大血管侵犯及肝外转移，肿瘤直径≤8cm ，或肿瘤直径>8cm 且术前血清甲胎蛋白水平≤400ng/mL 及肿瘤组织学分级为高、中分化。

由于影像学技术水平的限制，20%～30%肝癌分期会被低估。

而通过术后病理资料分析建立的标准替代术前入选标准可能会使一部分本不应纳入肝移植等待名单的肝癌患者成为受者，影响术后疗效，或因供肝紧缺导致待肝时间延长进而增加肝移植后肿瘤复发风险。

这可能是临床上符合Milan 标准的肝移植患者术后肿瘤复发，而部分超出标准的患者却获得理想生存率的原因。

根据上述肝癌肝移植移植受者选择标准，我们认为侵犯大血管（包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉）、淋巴结转移及肝外转移是所有标准公认的肝移植术后肿瘤复发转移的危险因素，而肿瘤体积、AFP 水平及病理类型与术后肿瘤复发转移的关系，不同标准看法不同。

1.2手术方式及手术技巧在手术方式上建议采
用经典原位肝移植术式，不考虑采用背驮式肝移植术式（活体供肝移植除外）。

经典原位肝移植术式有助于手术清除肝后下腔静脉旁及后腹膜的淋巴组织，减少术后肿瘤复发机会。

手术全过程应严格遵循无瘤手术原则。

术前已经存在的微转移灶或病肝切除过程中因挤压、搬动肝脏或肿瘤破裂造成的肿瘤细胞转移，可以导致移植手术后早期复发或转
［作者简介］李自强（1978-12～），山东济南人，硕士，主治医师，研究方向：肝胆胰疾病的诊断治疗及肝脏移植。

Tel ：139********E-mail ：liziqiang1231@
肝癌肝移植术后复发的高危因素及防治策略
李自强
李杰
山东省千佛山医院
肝胆外科（山东济南250014）
【关键词】肝肿瘤·肝移植
【中图分类号】R605【文献标识码】B
doi:10.3969/j.issn.1009-9905.2011.12.016
【文章编号】1009-9905（2011）12-0973-04
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移［9］。

若术中发现肝脏肿瘤粘连于周围膈肌、大网膜和胃肠等脏器，应适当切除部分粘连组织，并用氩气刀烧灼受累及的切除创面；当肿瘤靠近第一肝门，可预先结扎门静脉主干或至少需切除门静脉主干2cm。

关腹前用蒸馏水浸泡腹腔。

1.3围手术期输血围手术期输血可促进肝癌术后复发，与无瘤生存期缩短相关，影响围术期病情并且与输血量相关［10］。

大量输血（>7500mL）是肝移植术后早期死亡的独立危险因素［11］，应减少围手术期输血量或尽可能不输血。

围手术期输血促进恶性肿瘤术后复发的机制是异体血液中的某些成分可抑制受者输血后的免疫功能，使机体抗肿瘤免疫能力下降，术后残留或多中心发生的肿瘤细胞生长加快，促使术后肿瘤复发。

1.4围手术期激素用量糖皮质激素具有广泛的免疫抑制作用。

尽管糖皮质激素能较好预防排斥反应的发生，但会增加肿瘤复发的可能。

肝癌肝移植患者术中甲泼尼龙用量最多不超过500mg，术后不用或尽早撤除激素。

Yazawa等［12］报道，糖皮质激素可抑制中性粒细胞介导的肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的增长。

2术后预防肿瘤复发的策略
肝移植术后肿瘤复发的早期预测及诊断对提高治疗效果有重要意义。

根据术后病理学指标（如血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤分化和肿瘤大小数目等）初步评估患者肝癌复发的风险，规范术后随访程序。

2.1辅助化疗符合Milan标准的肝癌患者术后一般不主张行预防性辅助化疗，而超出Milan标准的患者辅助化疗可能会抑制或延缓肿瘤复发。

国内兰竹等［13］认为，术后全身化疗有助于改善超过Mi-lan标准的肝癌肝移植患者的预后。

2.2选择合适免疫抑制方案肝移植术后应尽量减少免疫抑制剂的用量。

环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）等神经钙调素抑制剂（CNI）与肝移植后肿瘤复发有关［14］，而西罗莫司/雷帕霉素（RPM）具有体内外抗肿瘤的作用。

近期临床研究表明以西罗莫司为主导或单药的抗排异方案不但副作用和毒性较小，而且具有抑制瘤复发提高术后无瘤生存率的效果［15］。

雷帕霉素还能通过抑制缺氧诱导因子1α的表达及VEGF的合成与分泌，抑制肝癌细胞的生长与转移［16］。

Zhou等［17］对134例肝癌肝移植患者的临床研究结果表明，对于超出Milan标准的患者，应用雷帕霉素方案组的生存率显著高于FK506方案组，肝移植术前给予抗CD25单抗为主的免疫诱导治
疗，术中减少激素的用量，术后不用激素或者早期（3～6个月）撤除糖皮质激素并不增加排异风险，同时可减少副作用和肝癌复发。

2.3定期复查AFP AFP作为普遍使用的肿瘤标志物具有较高的临床应用价值。

术前AFP水平与肝移植术后复发具有密切关联性。

AFP在肝移植术后2个月内不能降至正常水平的患者，其复发率明显高于术后2个月内恢复正常者［18］。

这一结果与AFP 在体内的衰减生理过程相符。

在清除肝癌病灶以后，AFP一般可逐渐降至正常；若AFP降至正常的时间较长或不能降至正常水平，往往提示存在微转移或微病灶，也就提示具有较高的肝癌复发率［19］。

因此，肝癌肝移植患者若术后2个月内AFP仍未降至正常，应进行彩超、胸片、增强CT等全面检查，必要时行MRI、PET或骨扫描，以便早期发现病灶，及时进行有效的治疗。

2.4复发转移的预测肝癌肝移植术后肿瘤复发转移也是一个多基因参与、多步骤的过程。

抑癌基因p53、p16、骨桥蛋白可作为肝移植术后复发转移的独立预后因素；层黏连蛋白及其受体均在细胞增殖、分化、迁移、黏附，胚胎发育，神经生长以及肿瘤发生、癌变与转移等多方面发挥重要的作用［20］。

VEGF 是预测肝移植术后肿瘤转移复发的重要因素［21］。

其他如反应细胞增殖能力的MCM-2、转化生长因子-β、端粒酶逆转录酶、细胞角蛋白19、脱-γ-羧基凝血酶原、血清白蛋白mRNA、X连锁凋亡抑制蛋白等也与肝移植术后复发、转移密切相关［22］。

钙蛋白酶小亚基1（Capn4）可作为肝癌肝移植术后预测复发、转移的潜在分子靶标［23］。

3术后复发肿瘤的治疗策略
研究认为，肝移植术后肝癌肝内复发的主要原因是术后门静脉系统内微循环转移灶或癌栓肿瘤细胞脱落后经门静脉引起血行性肝外播散等，肝移植术后免疫抑制药物的使用则进一步加速了肿瘤的生长和播散［24－25］。

临床主要表现为移植术后的肿瘤复发病灶呈现散状分布、大小不一，且进展极为迅速。

对这类复发的肝癌病灶，目前尚无确切有效的治疗方法，首要一点是减少免疫抑制剂用量，在不引起排异反应的前提下，使药物浓度维持在较低水平。

3.1手术切除或二次移植肝移植术后肝癌复发多为多处复发，往往进展迅速，缺乏很好的手术切除时机。

局部肝肿瘤复发、一般状况良好的病例行手术切除或者二次移植有可能取得较好的疗效。

3.2介入治疗及射频消融直径超过5cm、限于一叶或多发的肝脏复发肿瘤应用TACE治疗较为合适［26］。

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射频消融创伤小可反复操作，对直径小于3～5cm的原发性肝癌，局部射频消融可以获得与根治性手术切除相近的效果，而且耐受良好［27］。

虽然射频消融对肝移植术后肿瘤复发不能实现根治性目的，但可以尽可能减少体内肿瘤负荷，抑制肿瘤生长速度，延长移植术后发生肿瘤复发者的带瘤生存时间，提高生存质量［28］。

3.3化疗新药物的开发和应用新的化疗药物的开发给肝移植后肿瘤复发患者带来希望。

抗血管生成药物索拉非尼是一种多激酶受体抑制剂，可以通过抑制丝氨酸/苏氨酸受体激酶、受体酪氨酸激酶、VEGF、血小板衍生因子等抑制肿瘤生长及肿瘤血管生成。

它是第一个也是目前唯一被证明可以显著延长肝癌患者生存时间的药物［29］。

该药副作用小，有望在肝移植术后肿瘤复发的治疗中发挥作用。

3.4放射性同位素某些放射性同位素（如钇90、碘125）能在肝癌内浓集，靶向杀伤肿瘤细胞，对于肝、肺多处复发转移的患者可能有益。

总之，肝癌肝移植术后复发的预防应从严格的受者选择标准着手，任何超出标准的手术都应该考虑到肿瘤复发的可能并尽早预防。

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（收稿日期：2011-09-21）
（本文编辑：毕轶）中国现代普通外科进展2011年12月第14卷第12期
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