吉非替尼在临床应用中的不良反应及其处理 已审批版本2015.8.5

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备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。
王洁等，EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则
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关于EGFRI减量或停药的专家建议
• 减量或停药须作为Ⅲ度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，厄洛替 尼可减至100mg Qd，吉非替尼250mg Qod。
• 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结
• 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理
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吉非替尼在临床应用中的常见不良反应
• 皮疹，皮肤干燥及瘙痒 • 甲沟炎 • 腹泻 • 恶心呕吐 • 肝功能异常 • 间质性肺病 皮肤相关不 良反应
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痤疮样皮疹
• 是吉非替尼最常见的不良反应， • 主要分布于头面、颈部、后背和前胸部。
皮肤反应，主要为轻度或中度(CTC l或2级) 脓疱疹，在 红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂 指甲异常 脱发 过敏反应**，包括血管性水肿和荨麻疹 大 疱 状 况 ， 包 括 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症 ，StevensJohnson 综合征和多形性红斑。 皮肤血管炎 厌食，轻度或中度(CTC 1或2级) 虚弱，多为轻度 (CTC1级) 发热 结膜炎，睑炎和眼干*，主要为轻度(CTC1级) 可逆的角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常 出血，如鼻出血和血尿
100% 缓解率 皮疹(所有级别) 皮疹(3/4级)
100%
缓解率 皮疹(所有级别) 皮疹(3/4级) 76%
80%
80%
发生率
60%
EGFR敏感突变才是EGFR-TKI的疗效预测因子
37%
60%
40%
40%
20%
20%
8% 2% ISEL
8.9%
9%
0%
0% BR21
Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. NEJM 2005; 353:123-132.
• 发生率为41.4% — 79.7%（样本量范围31-66例），多在用 药后1 周内出现，程度比较轻，为Ⅰ-Ⅱ级，病人都能耐受， 无须停药。 • 可以用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、 氯雷他定（开瑞坦）等加维生素D 处理。
吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定：
• 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗( 最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 •
生存率
1 vs 0
2+ vs 1
0.41
0.70
0.31–0.55
0.54–0.90
<0.001
0.005
ห้องสมุดไป่ตู้
0.25
0
0
6
12
18 生存期 (月)
24
30
36
Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21
间接比较：TKI的皮疹与疗效没有明确的相关性


间质性肺病（ILD），常较严重（CTC3-4级），已有致 死性病例的报道
无症状的血肌酐实验室值升高。 蛋白尿 膀胱炎 出血性膀胱炎****
易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.
罕见
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目 录
• EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据
易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13.
皮肤及皮下组织异常： 十分常见

常见
偶见 罕见


代谢和营养紊乱: 十分常见 全身性疾病及给药部位反应: 十分常见 常见 眼科： 常见
偶见 血管系统： 常见 呼吸： 常见 肾脏和泌尿系统: 常见
吉非替尼说明书对腹泻或皮肤不良反应处理的规定： • 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗( 最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量
备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。
•
易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13. 吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.
NCI-CTCAE（3.0版）基础上进行简化 • • • Ⅰ级：范围较局限，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染征象 Ⅱ级：范围较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微影响，无继发感染征象 Ⅲ级：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能
• 指甲/甲周改变：
按照NCI-CTCAE（3.0版）确定 • • • Ⅰ级：指甲脱色、褶皱、点蚀 Ⅱ级：指甲部分或完全脱落，甲床疼痛
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腹泻不良反应的分级
按照NCI-CTCAE（4.0版）确定 • • Ⅰ级：与基线相比，大便次数增加每天＜4次 Ⅱ级：与基线相比，大便次数增加每天4~6；静脉补液＜24 小时
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目 录
• EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据
• 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结
• 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理
吉非替尼在临床应用中的相关不良反应（AE）
这些数据来自III期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集（2462例吉非替尼治疗的患者）
各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列（十分常见：>10％；常见：>1%且<10%；偶见：>0.1%且<1%； 罕见：>0.01%且<0.1%；十分罕见：<0.01%）
消化系统：
十分常见

腹泻，主要为轻度或中度(CTC1或2级)，少有重度(CTC3或4级) 恶心，主要为轻度(CTC1级) 呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级) 口炎，多为轻度(CTC1级) 继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水 口干*，主要为轻度（CTC1级） 胰腺炎 丙氨酸转氨酶升高，主要是轻度至中度 天冬氨酸转氨酶升高，主要是轻度至中度 总胆红素升高，主要是轻度至中度 肝炎***
备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。
王洁等，EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则
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《EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》
皮肤不良反应的分级：
• EGFRI相关皮肤损害（丘疹脓疱型病变、皮肤干燥、瘙痒和脱屑）：在
王洁等，EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则
皮肤不良反应的处理（二）
★ 甲沟炎的处理方法：
对指甲脱色和褶皱等改变，可不做特殊处理； 一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡足或手，莫匹罗星(百多邦)、环 丙沙星(达维邦)或夫西地酸(立思汀)外涂； 若症状无缓解，给予米诺环素或头孢呋辛口服，严重者可外科拔甲治疗
目 录
• EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据
• 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结
• 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理
EGFR-TKI一线用于EGFR+NSCLC患者的安全性数据
皮疹（％）
甲沟炎（％） 腹泻（％） 肝功能异常（％） 间质性肺病（％）
Afatinib is an investigational compound and is not yet approved. Its safety and efficacy have not yet been fully established; †Increased ALT. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–8; Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362:2380–8; Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46; Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12:735 –42; Horiike A, et al. ESMO 2012, Abstract 1260P; Yamamoto N, et al. Oral presentation PLS-6. 10th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology, 2012.
腹泻
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• 是吉非替尼常见的不良反应，但程度轻微，多为Ⅰ-Ⅱ级，病 人能耐受，无须停药。
• 个别程度达Ⅲ、Ⅳ级的腹泻患者，也可采取对症治疗的方法 予以解决，只须短期停药，不必长期停药。 • 常规处理方法：①进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体； ②避免进对胃肠道有刺激性食物；③多休息；④用止泻药物 ，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）；⑤需要时静脉补充液体和 电解质。
备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。
易瑞沙说明书. CN52-086A-3940. 修改日期2015.2.13. 吴洪斌.药物不良反应杂志 2006;8(1): 28-30.
EGFR-TKI临床研究中治疗相关皮疹的发生率
V. Hirsh. Current Oncology. 2011; 18(3):,126-138.
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吉非替尼在临床应用中的不
良反应及其处理
审批编号 410.147,022，有效期2016年7月28日
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目 录
• EGFR-TKIs用于NSCLC的安全性数据
• 吉非替尼在临床应用中的相关不良反应总结
• 吉非替尼在临床应用中的常见不良反应及其处理
仅限内部销售沟通使用
常见 偶见 十分常见 常见 偶见
肝胆系统:
* 该事件可与本品的其它干燥反应（主要为皮肤干燥反应）伴随发生。 **在ISEL，INTEREST和IPASS研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为1.5% (36例患者)。36个患者中的 14例被排除在报告的发生率之外，因为，这些报 告在病因学上被证实不属于过敏反应，或者其过敏反应是由于其他药物引起。 ***包括肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例
轻度 毒性 中毒 毒性 重度 皮疹
2.5%）或氯林可霉素凝胶（10%）以及红霉素软膏 • 对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂bid或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部 • 不应因轻度毒性而更改EGFRI的剂量 • 2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理
• 局部使用氢化可的松软膏（2.5%）或红霉素软膏，并口服氯雷他定 • 对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部 • 有自觉症状者应尽早口服米诺环素（美满霉素100 mg Bid） • 2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理
• 只有皮肤反应持续2~4周无法清除才中断治疗。
• 停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为皮疹可能持续很长时间。 • 部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药 。
备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。
王洁等，EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则
• 干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加 • 必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙（甲强龙），并可减少EGFRI剂量 • 若合并感染，则选择合适的抗菌素进行治疗，如头孢呋辛250mg Bid • 若2~4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗
备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。
备注：当处理意见与说明书有违背的地方，请以说明书为准，并咨询相关处方医生，以下皆同。
Ⅲ级：上述症状影响日常生活，有继发感染、甲沟炎
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皮肤不良反应的处理（一）
★ 皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法 ：
• 可能毋需任何干预，亦可局部使用复方醋酸地塞米松软膏（皮炎平）、氢化可的松软膏（1%或
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皮疹是EGFR-TKIs的疗效预测因子吗？
BR.21研究 治疗引起的皮疹是生存获益的信号
1.0
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0.75 11.1 个月 0.50 7.1 个月
级别 2+ vs 0
0度(n=86) 中位: 3. 3 个月 1度 (n=135) 中位: 7.1 个月 2+度 (n=223) 中位: 11.1 个月 HR 0.29 95% CI 0.22–0.38 p值 <0.001