第六章拟胆碱药与抗胆碱药
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抑制钙离子通道
孤儿受体
释放乙酰胆碱
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 治疗早老性痴呆 治疗消化道溃疡
有可能用于治疗 治疗心动徐缓性 冠心病和心动过 心率失常 速
治疗痉挛性血管 治疗慢性阻塞性
病、手术后腹气 呼吸道疾病、尿
胀、尿潴溜
失禁
缺乏特异性配基 缺乏特异性配基 治疗早老性痴呆
治疗高血压 松弛骨骼肌
•
•
硝酸毛果云香碱
➢性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活 3. N1：12.57； N3：7.15
•epimerization
•NaOH
➢用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
•
M受体亚型的选择性激动剂
•Arecoline
•乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加，
•
氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
•Bethanechol Chloride
•
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
➢ 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 ➢ 性质：
1. S（+）＞R（-）
2.合成
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
•
M受体拮抗剂的构效关系
•氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” •1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗 剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其 两个环不一样时活性更好。
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织 腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
生理功能
与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌
引起心肌收缩力减弱 、心率降低、传导减 慢
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
•（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基 托哌溴化物
•
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
•1.酯键：水解
•遇硫酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧光
•2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小
•3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。
•
乙酰胆碱酯酶抑制剂
•
•水解反应
•酶的复活 •可逆性抑制剂
•酶的老化
•不可逆性抑制剂
•
•乙酰胆碱酯酶复活剂
•Pralidoxime iodide •Pralidoxime chloride
•+ •+
•
溴新斯的明
•Neostigmine Bromide
•溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 ➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及
尿潴留等
•
2.副作用可用阿托品对抗
•
氢溴酸加兰他敏
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉
萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
•
石杉碱甲
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆 障碍。
•R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环
•
•均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等
•
硫酸阿托品
•1•2
1. 莨菪醇（托品）:
•6•5•4 •3
•
有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 •*
•
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应
wk.baidu.com
•
一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得
超过0.4
2. 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色
3. 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
第六章拟胆碱药与抗胆 碱药
2020年7月10日星期五
药效机理
•交感神经
•植物神经系统
•传 •出
•（自主神经系统） •副交感神经
•神
•经 •运动神经系统
•
乙酰胆碱的合成和代谢
•AChE
•Receptor •E
•
受体 M M1
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
➢胆碱受体激动剂
•完全拟胆碱药 •M胆碱受体激动剂
➢胆碱酯酶抑制剂
•N胆碱受体激动剂
•Arecoline
•
乙酰胆碱的结构修饰
•乙酰氧基 •亚乙基桥 •季胺盐 •季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 •三乙基：则呈现抗胆碱作用
•亚乙基桥： •“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
•
多萘培齐
•乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
•
第二节 抗胆碱药
•
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3、N2胆碱受体阻断剂
中枢：氯唑沙宗 外周： •去极化型：氯化琥珀胆碱
•非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
•
氢溴酸山莨菪碱
• 6-羟基：
1. 极性大，难以透过血 脑屏障，中枢作用弱
2. 口服吸收差，注射尿 排迅速
•用途：感染性中毒休 克，血管性疾病，各种 神经痛及平滑肌痉挛等 。
➢ 特点：山莨宕醇（不对称） ➢ 药用（-），但（+）也可
•
丁溴东莨菪碱
•1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
•2、显莨菪酸的特征反应 •3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用 较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠 道痉挛等。 •4、口服不吸收，肌注或静注给药。
• 注射液注意调Ph
.加1％氯化钠作为稳定剂
• 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度
• 4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的
解救
等。毒性大。
•
氢溴酸东莨菪碱
•环氧基 ： •极性 •脂溶性 •中枢作用强于阿托品
•天然品654-1，合成品654-2 •特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质 •用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹 ，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。
孤儿受体
释放乙酰胆碱
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 治疗早老性痴呆 治疗消化道溃疡
有可能用于治疗 治疗心动徐缓性 冠心病和心动过 心率失常 速
治疗痉挛性血管 治疗慢性阻塞性
病、手术后腹气 呼吸道疾病、尿
胀、尿潴溜
失禁
缺乏特异性配基 缺乏特异性配基 治疗早老性痴呆
治疗高血压 松弛骨骼肌
•
•
硝酸毛果云香碱
➢性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活 3. N1：12.57； N3：7.15
•epimerization
•NaOH
➢用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
•
M受体亚型的选择性激动剂
•Arecoline
•乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加，
•
氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
•Bethanechol Chloride
•
氯贝胆碱
（ Bethanechol Chloride）
➢ 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 ➢ 性质：
1. S（+）＞R（-）
2.合成
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
•
M受体拮抗剂的构效关系
•氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” •1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗 剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其 两个环不一样时活性更好。
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织 腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
生理功能
与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌
引起心肌收缩力减弱 、心率降低、传导减 慢
血管平滑肌舒张、胃 肠道和膀胱平滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
•（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基 托哌溴化物
•
溴丙胺太林
Propantheline Bromide
•1.酯键：水解
•遇硫酸显亮黄或橙黄 色，并微显绿色荧光
•2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中 枢副作用小
•3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。
•
乙酰胆碱酯酶抑制剂
•
•水解反应
•酶的复活 •可逆性抑制剂
•酶的老化
•不可逆性抑制剂
•
•乙酰胆碱酯酶复活剂
•Pralidoxime iodide •Pralidoxime chloride
•+ •+
•
溴新斯的明
•Neostigmine Bromide
•溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 ➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及
尿潴留等
•
2.副作用可用阿托品对抗
•
氢溴酸加兰他敏
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉
萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
•
石杉碱甲
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆 障碍。
•R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环
•
•均用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等
•
硫酸阿托品
•1•2
1. 莨菪醇（托品）:
•6•5•4 •3
•
有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 •*
•
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应
wk.baidu.com
•
一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得
超过0.4
2. 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色
3. 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
第六章拟胆碱药与抗胆 碱药
2020年7月10日星期五
药效机理
•交感神经
•植物神经系统
•传 •出
•（自主神经系统） •副交感神经
•神
•经 •运动神经系统
•
乙酰胆碱的合成和代谢
•AChE
•Receptor •E
•
受体 M M1
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
➢胆碱受体激动剂
•完全拟胆碱药 •M胆碱受体激动剂
➢胆碱酯酶抑制剂
•N胆碱受体激动剂
•Arecoline
•
乙酰胆碱的结构修饰
•乙酰氧基 •亚乙基桥 •季胺盐 •季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 •三乙基：则呈现抗胆碱作用
•亚乙基桥： •“五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
•
多萘培齐
•乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
•
第二节 抗胆碱药
•
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3、N2胆碱受体阻断剂
中枢：氯唑沙宗 外周： •去极化型：氯化琥珀胆碱
•非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
•
氢溴酸山莨菪碱
• 6-羟基：
1. 极性大，难以透过血 脑屏障，中枢作用弱
2. 口服吸收差，注射尿 排迅速
•用途：感染性中毒休 克，血管性疾病，各种 神经痛及平滑肌痉挛等 。
➢ 特点：山莨宕醇（不对称） ➢ 药用（-），但（+）也可
•
丁溴东莨菪碱
•1、在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶
•2、显莨菪酸的特征反应 •3、为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用 较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠 道痉挛等。 •4、口服不吸收，肌注或静注给药。
• 注射液注意调Ph
.加1％氯化钠作为稳定剂
• 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度
• 4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的
解救
等。毒性大。
•
氢溴酸东莨菪碱
•环氧基 ： •极性 •脂溶性 •中枢作用强于阿托品
•天然品654-1，合成品654-2 •特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质 •用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹 ，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。