第二十二章 解热镇痛抗炎药

第二十二章解热镇痛抗炎药、抗风湿病药与抗痛风药

第一节解热镇痛药

1、解热镇痛抗炎药：亦称非甾体类抗炎药(NSAIDs)是一类具有解热、镇痛作用,绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用的药物。

2、糖皮质激素(甾体类抗炎药)也具有很强的抗炎作用

3、其他具有抗炎作用的药物还包括H受体拮抗药、部分抗风湿病药和抗痛风药

4、按照化学结构,NSAIDs分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、邻氨基苯甲酸类和芳基烷酸类，其中苯胺类基本不具有抗炎和抗风湿作用

5、抑制花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶(COX,亦称环氧酶),使前列腺素(PGs)合成减少,是NSAIDs解热、镇痛、抗炎的共同作用机制

[药理作用及作用机制]

(1)解热作用:NSAIDs仅对内生致热原所致发热有效,而对脑室内直接注射微量PGE,所致发热无效,说明其解热作用机制是抑制了下丘脑COX,阻断PGE,合成使体温调节中枢的体温调定点恢复正常

(2)镇痛作用:主要用于组织损伤或炎症引起的疼痛,如关节痛、肌肉痛、头痛、痛经和癌症疼痛等,NSAIDs通过抑制外周病变部位的COX,使PGs合成减少而减轻疼痛。具有中等程度的镇痛作用,对慢性钝痛有效;对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛无效。长期应用不产生成瘾性。

(3)抗炎作用:NSAIDs多数药物具有较好的抗炎作用,而苯胺类药物几乎不具有抗炎作用

[不良反应]

NSAIDs包括选择性和非选择性COX抑制剂,均具有以下相似的不良反应:

(1)中枢神经系统:头痛、耳鸣、头晕等。

(2)心血管系统:水钠潴留性高血压、水肿，偶见充血性心力衰竭

(3)胃肠道:使用非选择性COX抑制剂时,常见上腹痛、畏食、恶心、呕吐等不良反应,偶见上消化道溃疡或出血

(4)血液系统;偶见血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少症、再生障碍性贫血。

(5)肝损伤和肾损伤:所有NSAIDs均可能具有肾毒性，所有NSAIDs均可能诱发肝毒性，轻者出现肝、肾功能异常,严重者出现肝衰竭或肾衰竭

(6)其他:哮喘、各种皮疹、瘙痒

(7)在非选择性NSAIDs中,吲哚美辛和托美丁的不良反应多见,双水杨酯和布洛芬毒性最小

一、水杨酸类

阿司匹林aspirin

阿司匹林(乙酰水杨酸)1893年合成,至今110余年,仍不断发现其新的药理作用和临床用途。[药动学]

1、口服后易从胃和小肠上部吸收，被胃肠黏膜、血浆、红细胞和肝脏的酯酶迅速水解,产生水杨酸,故阿司匹林的t1/2仅有15分钟左右

2、水杨酸与血浆蛋白结合率为80%~90%，体内水杨酸盐约25%被氧化代谢,约25%以原形由肾脏排泄,其余与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后随尿液排出。

3、阿司匹林用量直接影响血中代谢物水杨酸盐含量及其t1/2

（1）用量少于1g时,代谢物水杨酸盐按一级动力学消除,t1/2为3~5小时

（2）用量大于1g时,血中水杨酸盐含量明显增加，机体消除能力达饱和状态,按零级动力学消除,延长为15~30小时,当血中水杨酸盐浓度下降到一定水平时,又转为一级动力学消除

[药理作用与临床应用]

1、阿司匹林是不可逆性COX抑制剂

(1)解热镇痛与抗炎抗风湿:用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症患者的轻、中度疼痛。抗风湿用量比解热镇痛剂量高1~2倍,最好用至最大耐受量(每日口服3~4g) (2)抗血栓:血栓素A(TXA))是诱发血小板聚集和血栓形成的重要内源性物质。小剂量阿司匹林即能不可逆性抑制血小板的COX,由于成熟血小板不再合成新的COX,受药物影响的血小板永久性丧失了合成TXA,的功能,机体需要新的血小板生成(需8~10日恢复至正常),此即阿司匹林抗血栓形成的机制。大剂量阿司匹林也同时抑制血管内皮细胞合成PGI,而促进血小板聚集和血栓形成。故常采用小剂量阿司匹林(75~150mg/d)预防血栓形成,治疗缺血性心脏病和心肌梗死(心肌梗死风险下降20%~25%),降低其病死率和再梗死率;也可用于心绞痛、血管或心脏瓣膜形成术、心房颤动、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等,预防栓塞。

(3)其他：

1）5年规律性服用小剂量阿司匹林降低结肠癌风险50%

2）阿司匹林可预防阿尔茨海默病的发生,并与用药量有关

3）治疗放射诱发的腹泻,驱除胆道蛔虫。

[不良反应]短期服用,不良反应少;长期大量用于抗风湿治疗则不良反应增多。

(1)胃肠道反应:与抑制胃黏膜PGL和PGE,合成有关,因为内源性PGI和PGE,具有保护胃黏膜的作用。应餐后服用,同服抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。

(2)出血和凝血障碍:小剂量抑制血小板聚集,造成出血时间延长。长期或大剂量使用该药还可抑制凝血酶原生成,从而导致出血时间和凝血时间延长,易引起出血;维生素K可以防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低下者慎用。手术前一周停用阿司匹林。

(3)水杨酸反应:阿司匹林剂量过大(5g/d)或敏感者可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣视力及听力减退,严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥,上述症状总称为水杨酸反应，出现应立即停药,加服或静脉滴注碳酸氢钠,碱化尿液加速药物排泄。

(4)过敏反应:偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。

(5)阿司匹林哮喘:指某些哮喘患者服用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮喘,称“阿司匹林哮喘”。它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应,而是由于药物抑制了COX,使PGs合成受阻,导致通过脂加氧酶途径生成的白三烯增多,引起支气管痉挛,诱发哮喘。肾上腺素可部分对抗阿司匹林所致的支气管收缩。

(6)瑞夷综合征:病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征,表现为肝损害和脑病,可致死。病毒感染时应慎用。

[禁忌证]胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹。

二氟尼柳diflunisal

1、口服吸收完全,2~3小时达峰,血浆蛋白结合率达99%,体内药物的90%以葡萄糖醛酸结合物形式排泄,t1/2为8~12小时

2、抗炎作用强于阿司匹林,但解热作用很弱，主要用于轻、中度疼痛，该药500mg相当于阿司匹林650mg的镇痛效果。

3、也可用于骨关节炎、类风湿关节炎,1g相当于阿司匹林4g的效果

4、不良反应发生率3%~9%,可见恶心、呕吐、腹痛、头晕和皮疹等。

二、苯胺类

对乙酰氨基酚acetaminophen(扑热息痛)

当患者无须抗炎治疗时,对乙酰氨基酚是治疗轻、中度疼痛的最重要的止痛药之一。

[药动学]