7-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

[中毒机制] 中毒机制]
磷酰化胆碱酯酶
1. 胆碱酯酶失活 2. 胆碱酯酶老化（aging）: 必须等待新生胆碱酯酶 胆碱酯酶老化（ ）
急性毒性 慢性中毒
[中毒表现 中毒表现] 中毒表现
急性中毒表现
轻─M样症状 样症状 中─N样症状 样症状 重─N样+CNS症状 样 症状
M样症状
眼：缩瞳，视力模糊，眼痛; 缩瞳，视力模糊，眼痛; 腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓; 腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓; 呼吸系统：呼吸困难、肺水肿; 呼吸系统：呼吸困难、肺水肿; 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等; 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等; 泌尿系统：小便失禁; 泌尿系统：小便失禁; 心血管系统：心率减慢和血压↓ 心血管系统：心率减慢和血压↓.
Ser:丝氨酸
His:组氨酸
第二节 抗胆碱酯酶药
[作用机制 作用机制] 作用机制 ChE为Ach水解必需的酶 水解必需的酶, 为 水解必需的酶 药与它结合并使之失活, 抗ChE药与它结合并使之失活 药与它结合并使之失活 导致Ach在突触间隙大量蓄积 在突触间隙大量蓄积, 导致 在突触间隙大量蓄积 间接产生拟胆碱作用。 产生拟胆碱作用。 产生拟胆碱作用
[解毒机制 解毒机制] 解毒机制
肟基(Oxime), 对磷原子等有极强 含肟基 的亲和力, 的亲和力 可: 使未老化的磷酰化ChE复活 使未老化的磷酰化 复活 与有机磷形成无毒复合物 阻断N 阻断 2受体
碘解磷定（派姆，PAM） 碘解磷定（派姆，PAM）
[解毒疗效 解毒疗效] 解毒疗效 N样症状 中枢症状 样症状>中枢症状 样症状 中枢症状>>>M样症状 样症状
1.重症肌无力 重症肌无力 2.术后肠胀气 尿潴留 术后肠胀气, 术后肠胀气 3.阵发性室上性心动过速 阵发性室上性心动过速 4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时 竞争性神经肌肉阻滞药过量时 的解毒
[不良反应 不良反应] 不良反应
1、过量可产生M及N样作用
2、胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌 无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过 大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、 肌震颤和无力
安贝氯铵
(ambenonium chloride,酶抑宁) [特点] 抗AchE作用持久，主要用于重症肌 无力的治疗，特别是不能耐受新斯的 明或吡斯的明的患者。
加兰他敏 (galanthamine)
[特点] 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重 症肌无力疗效较差。 主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症 后遗 脊髓灰质炎 小儿麻痹症 小儿麻痹症)后遗 症的治疗，以改善肌无力症状。 也用于非去极化肌松药中毒的解救
作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。 应用：解救有机磷酸酯类中毒。 代表药物：碘解磷定（派姆，PAM） 氯磷定（PAM-Cl）
［药理作用］ 药理作用］
1. 恢复胆碱酯酶活性： 恢复胆碱酯酶活性： 与磷酰化胆碱酯酶结合 PAM-磷 磷 酰化胆碱酯酶复合物 磷酰化解磷 定 + AchE 2. 直接解毒作用：与游离的有机磷酸酯 直接解毒作用： 结合
敌敌畏,敌百虫 剧毒农药 > 敌敌畏 敌百虫 >>> 乐果
[不良反应 不良反应] 不良反应 1.晕眩 乏力 恶心 心动过速 晕眩, 晕眩 乏力, 恶心, 2.过量引起有机磷中毒症状加重 但 过量引起有机磷中毒症状加重, 过量引起有机磷中毒症状加重 肌颤消失
常用药物比较
1.碘解磷定水溶性差 溶液不稳定 碘解磷定水溶性差, 溶液不稳定, 碘解磷定水溶性差 需新鲜配制 2.氯解磷定无此缺点 作用较强,可 氯解磷定无此缺点,作用较强 可 氯解磷定无此缺点 作用较强 im
抗胆碱酯酶药的分类 易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药
一、易逆性抗胆碱酯酶药
1.
2.
以新斯的明为代表, 以新斯的明为代表 无中枢 作用, 用于重症肌无力等 作用 以毒扁豆碱为代表, 以毒扁豆碱为代表 有中枢 作用, 作用 滴眼治疗青光眼
*新斯的明 新斯的明(neostigmine) 新斯的明
Physostigmine和pilocarpine有何异同点 有何异同点？ 2、Physostigmine和pilocarpine有何异同点？
依酚氯胺 (edrophonium choride) [特点 特点] 特点 1. 抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋 作用快、强、短。5~15min后作用消失， 故不作为治疗用药。 2. 主要用于诊断重症肌无力 主要用于诊断重症肌无力。 诊断重症肌无力
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶 复活药
第一节 胆碱酯酶
(cholinesterase,ChE)
乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 真性胆碱酯酶) 真性胆碱酯酶 (acetylcholinesterase,AChE) ChE 假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase)
来自百度文库
Glu:谷氨酸
1. 2. 3.
抑制AchE， Ach增加 产生M 增加， 抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用 AchE 直接激动骨骼肌运动终板上的N 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体 骨骼肌运动终板上的 促进运动神经末梢释放Ach 促进运动神经末梢释放Ach 末梢释放
新斯的明抑制胆碱酯酶的过程
[临床应用 临床应用] 临床应用
二、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类（organophosphate） 有机磷酸酯类（organophosphate）
农业杀虫剂：敌百虫(dipterex) 杀虫剂：敌百虫(dipterex) 乐果(rogor) 乐果(rogor) 马拉硫磷(malathion) 马拉硫磷(malathion) 敌敌畏(DDVP) 敌敌畏(DDVP) 用毒剂： 沙林(sarin) 军用毒剂： 沙林(sarin) 梭曼(soman) 梭曼(soman) 塔崩(tabun) 塔崩(tabun)
[中毒的防治] 中毒的防治]
1.预防 1.预防 2.急性中毒的治疗 2.急性中毒的治疗 一般处理:清除毒物， 1）一般处理:清除毒物，清除和避免再吸 收毒物 清洗皮肤, ①清洗皮肤, 忌用热水 洗胃灌肠宜用NS NS或 ②洗胃灌肠宜用NS或2%NaHCO3 ③敌百虫中毒忌用碱性液 ④对硫磷中毒忌用高锰酸钾 ⑤硫酸镁导泻
1. 本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较 长，主要用于治疗阿尔茨海默病 治疗阿尔茨海默病(Alzheimer’ s 治疗阿尔茨海默病 disease ，早老痴呆病)，使患者认识能力， 定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻 中度患者较好。
2. 本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高， 如出现黄疸时，应立即停药。
本章重点 掌握新斯的明的药理作用、 1、掌握新斯的明的药理作用、临床 用途及不良反应 2、了解毒扁豆碱的作用特点和应用 3、熟悉胆碱酯酶的生理作用及抗胆 碱酯酶药的作用机制， 碱酯酶药的作用机制，有机磷急性 中毒症状和解磷定的解毒机理
N样症状 样症状
上述症状多数加重 但心率加快,血压升高 但心率加快 血压升高 并有肌束颤动,无力 无力,甚至呼吸肌麻 并有肌束颤动 无力 甚至呼吸肌麻 痹
中枢症状
先兴奋,后抑制 可因呼吸麻痹死亡 先兴奋 后抑制,可因呼吸麻痹死亡 后抑制
慢性中毒
多发生于长期接触农药的人员 多发生于长期接触农药的人员 长期 血中AChE活性持续明显下降 血中AChE活性持续明显下降 AChE 临床表现：神经衰弱、腹胀、 临床表现：神经衰弱、腹胀、多 汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小
地美溴铵 (demecarium bromide) [特点] 抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60Min使 瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1 周或9天以上。 主要用于青光眼治疗 青光眼治疗。特别适应于开角型青 青光眼治疗 光眼及其它药治疗无效者。
他克林 (tacrine) [特点 特点] 特点
[作用特点 作用特点] 作用特点
1.脂溶性低,口服吸收少, 1.脂溶性低,口服吸收少,难透过血脑屏障 脂溶性低 及角膜 2.对骨骼肌作用最强 2.对骨骼肌作用最强 3.对胃肠 对胃肠、 3.对胃肠、膀胱作用次之 4.对心血管 腺体、 对心血管、 4.对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑 肌的作用较弱
[药理作用 药理作用] 药理作用
[禁忌症 禁忌症] 禁忌症
机械性肠梗阻, 尿路阻塞, 机械性肠梗阻 尿路阻塞 支气管哮喘
吡斯的明 (pyridostigmine)
[特点] 特点] 1. 作用弱、起效慢、维持久 作用弱、起效慢、维持久(6~8h)。 。 2. 不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。 不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。 [临床应用] 临床应用] 主要用于重症肌无力， 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 尿潴留。
2）使用特效解毒药：阿托品、 ）使用特效解毒药：阿托品、 解磷定 ①轻症单用阿托品, 阿托品化 轻症单用阿托品 中度以上及早加解磷定, ②中度以上及早加解磷定 反复用药 ③根据病情调整剂量
第三节 胆碱酯酶复活 reactivators） （cholinesterase reactivators）
*毒扁豆碱
(physostigmine,依色林,eserine) (physostigmine,依色林,eserine) 依色林,eserine
[作用特点 作用特点] 作用特点 1.脂溶性高 口服易吸收 易透过血脑屏障及 脂溶性高,口服易吸收 脂溶性高 口服易吸收,易透过血脑屏障及 角膜 2.对眼部作用比匹罗卡品强，表现为 对眼部作用比匹罗卡品强， 对眼部作用比匹罗卡品强
①作用快、强、持久，可维持1—2天。 ②局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌 收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。
3.使用不慎可产生中枢及 样作用 使用不慎可产生中枢及N样作用 使用不慎可产生中枢及 [临床应用 临床应用] 临床应用 各种青光眼 中麻催醒
1、若切除兔双眼动眼神经后,左眼滴毛果芸香碱，右眼 若切除兔双眼动眼神经后,左眼滴毛果芸香碱， 滴毒扁豆碱，你认为哪只眼睛的瞳孔会缩小？ 滴毒扁豆碱，你认为哪只眼睛的瞳孔会缩小？