固体分散制备技术

超临界C02法制备尼莫地平固体分散体

采用高效液相法(HPLC)测定尼莫地平在不同介质中的溶解度，紫外分光光度法测定尼莫地平固体分散体中药物的含量和体外溶出度。方法学考察结果表明这些分析方法线性关系良好，回收率较高，日内、日间精密度的相对标准偏差(RsD)均低于2％，方法准确可靠。以尼莫地平的体外溶出度为指标，在单因素实验考察的基础上，采用正交实验优化临界C02法制备尼莫地平固体分散体的工艺条件。根据实验结果确定了超临界C02法制备尼莫地平固体分散体的优化工艺条件为：聚乙烯吡咯烷酮为载体材料，尼莫地平与PVPK30的比例1：8，超临界C02制备温度55℃，压力25MPa，时间7h。将制备所得的固体分散体进行体外溶出度实验，药物在60rain的累积溶出率为97．66％，显著高于溶剂法制备所得固体分散体在60min的累积溶出率74．67％。差示扫描量热实验(DsC)表明药物以无定型或分子状态存在于固体分散体中；而溶剂法制备所得的固体分散体中，部分ND与PVPK30形成玻璃态固熔体，部分ND依旧以晶体形态存在。

尼莫地平(Nimodipine)为第二代1，4-双氢吡啶类钙通道阻滞药，通过抑制钙离子进入细胞而抑制血管平滑肌细胞的收缩，又具有较高的亲脂性而易通过血脑屏障，从而对脑动脉有较强的作用。尼莫地平通过对与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元的功能，扩张脑血管并改善脑供血，增加脑的缺血耐受力，明显地降低蛛网膜下腔出血患者的缺血性神经损伤及死亡率。用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋均有较好的效果。且副作用小，安全度大，不会引起盗血现象，少见有肝、肾功能改变。另有抗抑郁，改善学习、记忆功能，降低红血球脆性、血浆粘稠性和抑制血小板聚集的作用。

固体分散技术

本研究的目的与意义：由于尼莫地平在水中的溶解度极低，进入体内后很大一部分药物始终以聚集体的形式分散在胃肠液中，达不到分子态，不能实现跨膜吸收；且在吸收过程中存在肝首过作用，口服绝对生物利用度很低(仅为5％～15％)，严重影响了药物疗效的发挥。因此溶出度是其生物利用度的限速步骤。本研究的目的：应用超临界C02流体技术制备尼莫地平固体分散体，以期提高尼莫地平的体外溶出速率。本研究的意义：探索超临界C02流体技术制备固体分散体的工艺条件，开辟了超临界C02流体技术制备固体分散体的新方法。心脑血管疾病是目前全世界范围内危害人类健康生命的第一杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤而跃居世界第一。二氢吡啶类钙通道拮抗剂尼莫地平在脑血管疾病的治疗中因疗效显著、副作用小而备受重视，但是目前临床的尼莫地平普通剂型因溶解度低、溶出速率缓慢而严重影响了药物疗效的发挥。本研究将尼莫地平制备为速释胶囊剂，显著地提高了药物的体外溶出速率，有利于药效的发挥。

采用熔融法、溶剂法和超临界C02法制备了ND固体分散体。

1．采用HPLC法测定ND在各种介质中的溶解度；紫外分光光度法测定ND固体分散体中

药物的含量和体外溶出度。

2．采用超临界C02法制备了ND固体分散体。通过单因素影响实验考察及正交实验优化超

临界C02法制备ND固体分散体的工艺条件，根据直观和方差分析结果得到超临界C02制

备ND固体分散体的优化工艺条件为：制备压力25MPa，温度55℃，ND／PVPK30配比为

1：8。将优化工艺条件制备所得的ND固体分散体进行体外溶出度实验，分散体在60min的

累积溶出率为97．66％，与熔融法、溶剂法相比显著高于溶剂法制备所得ND固体分散体在

60min的累积溶出率74．67％。DSC实验表明ND以无定形状态或分子状态存在于固体分散

体中。

3．进行了ND固体分散体稳定性实验考察，高温、高湿和光照实验结果表明ND固体分散

体应避光、防潮保存。

4．考察了ND固体分散体的粉体学性质。测定了ND固体分散体的堆密度、休止角和吸湿性。实验结果表明，ND固体分散体粉体具有良好的流动性，满足胶囊填充要求，可直接

填装胶囊。

5．初步考察了胶囊剂的处方，确定处方为制备ND速释胶囊的处方。对比了自制的ND速释胶囊和市售的ND普通片剂的体外溶出度，结果表明处方Ⅳ制备的ND速释胶囊的溶出

度优于市售的ND普通片剂。

6．展望

在固体分散体制剂中，“老化"是影响固体分散体稳定性的常见问题，也是限制固体

分散技术发展的主要原因。本研究中由于尼莫地平以分子或无定形高能状态存在于固体分

散体中，久贮可能会发生老化现象(储存后固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的溶出度的现象)。

因此本研究需要考察固体分散体的稳定性，确定尼莫地平固体分散体的贮存条件及贮

存时间。

稳定性实验包括影响因素实验、加速实验和长期实验。因时间限制，本研究只考察了

固体分散体的影响因素实验，今后需要进一步考察固体分散体的加速实验和长期稳定性实验。