氯霉素的生产工艺.

第二节 合成路线及其选择
合成分析：
一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 （一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线
路线1：
以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。
路线评价： 优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。 缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量， 则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需 要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
CH=CH2 Br2, H2O CHCH2Br OH Br NH3, 100atm O O O NH2 cat CH=CHBr HCHO, cat
H+
NH2
拆分
O
OH
OH
OH H C H C CH2OH NH2
HNO3, H2SO4
OH H NO2 C H OH H C CH2OH NH2
Cl2CHCOOCH3
副反应:
C2H5
副产物：二硝基乙苯酚
C2H5
HNO3, H2SO4
NO2
C2H5
2. 反应条件及影响因素 (1).温度对反应的影响 温度控制在40-45℃, 要有良好的搅拌和冷却措施. (2).配料比 乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）
C2H5
HNO3, H2SO4
NO2
C2H5
• 3. 工艺过程
NO2
NO2
NO2
NO2
a
HO H
c1 d H b 2 NHCOCHCl
CH2OH
H
2
OH H CH2OH
H H
OH NHCOCHCl2 CH2OH
HO CHCl2CONH
H H CH2OH
CHCl2CONH
1R,2R
1S,2S
1S,2R
1R,2S
OH H NO2
* C* CH2OH C
H NHCOCHCl2
第7章 氯霉素的生产工艺
内
容
1 概述
2 合成路线及其选择
3 氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程
4 综合利用与三废处理
第一节 概 述
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆 菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染。对多种厌氧菌感染有效，也可 用于立克次体感染。 氯霉素
氯霉素
简介
氯霉素的结构\名称
氯霉素
• 氯霉素于1947年从委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)培养液中获得, 目前用合成的方法 得到.
• 中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工 业化生产做出了重要贡献．
近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其 他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床 应用受到一定的限制。但是，其疗效确切， 尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物， 依然是一个不可替代的抗生素品种。
（一）以乙苯为原料的合成路线 1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线
评价：起始原料价廉易
得，各步反应收率较高， 技术条件要求不高。
缺点：合成步骤较多， 产生大量的中间体及副
产物。
2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在 母液中，可省去分离步骤。 缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。
（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线
1. 从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线
评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率 较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。 缺点：胺化一步收率不够理想。
2. 从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线
1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。
氯霉素
简介
不良反应
1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综 合症。
氯霉素
简介
氯霉素理化性质
白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末， 味苦。 熔点149~153℃。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中 微溶。 比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。。
(1).混酸的配制
将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35℃以下, 继 续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度.
注意！ 配制混酸时,要将水以细流加到酸中.
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NO2 C2H5 HNO3, H2SO4 NO2 C2H5 + C2H5
(2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28℃, 滴 加混酸, 控温30-35℃, 之后升温至40-45℃, 搅 拌保温1h, 冷却至20℃, 静置分层.
NO2 C2H5 HNO3, H2SO4 NO2 C2H5 + C2H5
(3). 产品分离
• 硝化反应结束后, 冷却至20℃, 静置分层, 分去下层废 酸, 用水洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用水洗去残留碱, 送往蒸馏岗位. • 将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往高效分 馏塔, 压力5.3×103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔 底的高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.
C2H5
HNO3, H2SO4
NO2 O
C2H5
[O]
NO2
C CH3
一、对硝基乙苯的制备
• 1. 工艺原理
NO2 C2H5 b.p. 136℃ HNO3, H2SO4 NO2 242℃ C2H5 + 232℃ C2H5
讨论：可能的副产物有哪些？？？
副产物分析：
NO2 H2O ONO C2H5 H2O HO C2H5
化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基 苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2dichloroacetamide。
氯霉素
简介
药理性质(1)
抗菌谱：
路线2：以对硝基肉桂醇的合成路线
评价：本路线使用符合立体构型 要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 合成步骤不多，各步收率不低 是一条有发展前途的合成路线。
评价：最后引入硝基，需要在低温下 进行，需要制冷设备，这是其缺点。 （二）以苯甲醛为起始原料的合成路线
二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线
NO2
C H
C CH2OH NHCOCHCl2
评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发 少了3步反应。 缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。
小结： 氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。 本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺 原理分节叙述。
第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程