疾病预后研究

三、Cox回归模型（Cox）
• 由Cox于1972年提出。 Cox回归又称比例 风险模型，是一种半参数的统计方法。目 前已经成为生存分析的标准统计方法。 • 适于研究多种因素对生存时间的影响。 • 样本量要求：样本足够大，一般要求完全 数据例数（如死亡例数）应为模型中变量 数的10倍以上。
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使得风险函数由h0(t)增至
exp 1 X 1 exp 2 X 2 ... exp p X p 倍
故Cox模型是一种乘法模型
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(2)任两个个体风险函数之比，即风险比（risk ratio,RR）或相对危险度（relative risk,RR）
试计算100周生存率。
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例2：114例男性胃癌患者术后生存情况
术后年数 0~ 1~ 2~ 3~ 4~ 5~ 6~ 7~ 8~ 9~ 10~11 期间失访 人数 5 期间死亡 人数 3
4
1
0
2 2
2
2
1
0
1 3
1 11
9 10 22
8 12 10 5
描述5年生存率。
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生存分析方法 • 一、寿命表法（Life Tables） • 二、Kaplan-Meier 法(Kaplan-Meier ) • 三、Cox回归模型（Cox）
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一、寿命表法（Life Tables）
• 由天文学家Halley(1656—1742)提出， 历史久远。至1960年前后，寿命表计算 的数理方面的研究已经非常成熟。 • 适于样本量较大，生存时间分段记录的 数据。如：术后5年生存率。比较某因素 不同水平的生存时间有无差异。
具有公认标准的指标
• 要特别注意率所反应的信息。（图9-2）
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图9-2 相同生存率的不同预后过程 青岛大学医学院公共卫生系流行病学与统计学教研室
计算预后指标应注意的问题 1 2 3 4 随访期限 明确记录终止随访的原因 明确各指标计算的起点 率的比较 两个及以上的率进行比较时必须 在同质的情况下进行
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4.病例对照研究（case control study）
病例暴露 病例未暴露 对照暴露 对照未暴露 过去 现在 病例 研究人群
对照
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疾病预后研究设计应该注意的问题
（1）疾病预后研究的始点 （2）研究对象的来源 （3）研究队列成员的随访率和失访率
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4.缓解率 适用于病程长、病情重、死亡少见但又不易 治愈的疾病。 5.复发率 适用于病程长、反复发作、不易治愈的疾病。 6.致残率 适用于病程长、病死率低、病情重又极难治 愈的疾病。
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应用预后指标的注意问题 • 首先要根据疾病的特点选择指标 • 其次要注意多选择客观、特异、明确、
疾病预后研究与评价
• • • • 一 二 三 四 概述 研究设计方案 生存分析 疾病预后证据的评价
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一概述
• 定义：预后是指疾病发生后的结局。 • 研究意义： 1 克服凭临床经验判断预后的局限性 2 了解疾病的自然史、病程和疾病的 危害程度 3 研究影响疾病预后的各种因素 4 评价疾病的防治效果
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生存分析是目前进行疾病预后研究的主要 方法之一。 在疾病预后研究中生存分析的适用范围 1远期临床疗效的评价 2人群卫生保健措施的效果评价 可用于生存率估计、生存率和生存曲线比较、 影响因素分析。
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生存分析的基本概念
C疗法
8,10,11,23,25,28,28,31,31,40,48,89,124,14 3,12+,159+,190+,196+,197+,205+,219+
试比较3种疗法的疗效。
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Life table
Kaplan-Meier
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上式中，左边为RR的自然对数，右边为协 变量的变化量与相应回归系数的线性组合。
j j 1,2,..., p 的实际意义是：
在其他协变量不变的条件下，变量Xj每增加一 个单位所引起的相对危险度的自然对数；
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exp j 的实际意义是：
在其他协变量不变的情况下，变量Xj每增 加一个单位所引起的相对危险度。 当 j 0时， j 1, 说明X j增加时风险函数增加， exp
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• RR与h0(t)无关，在时间t上为常数，即模型 中协变量的效应不随时间而改变，称为比例 风险假定（assumption of proportional hazard）,简称PH假定，比例风险模型由此 得名。
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为各协变量所对应的回归系数
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（一）模型结构
1, 2, ..., 3
（二）பைடு நூலகம்型假定
（1）由Cox模型表达式可知，在p个协变量共
同影响下，时刻t的风险函数为
ht h0 t exp 1 X 1 exp 2 X 2 ... exp p X P
exp 1 X i1 X j1 2 X i 2 X j 2 ... p X ip X jp i, j 1,2,..., n
hi t h0t exp 1 X i1 2 X i 2 ... p X ip RR h j t h0 t exp 1 X j1 2 X j 2 ... p X jp
例4：3种疗法治疗66例白血病患者的缓解时（天） A 疗法 4, 5, 9, 10, 11, 12, 13, 28, 28, 28,29 ,31, 32, 37, 41, 41, 57, 62, 74, 100, 139, 20+, 258+,269+ B疗法 8,10,10,12,14,20,48,70,75,99,103,162,169, 195,220,161+,199+,217+,245+
RR又可表示为
ln RR ln hi t ln h j t
1 X i1 X j1 2 X i 2 X j 2 ... p X ip X jp
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（三）参数解释
ln RR ln hi t ln h j t 1 X i1 X j1 2 X i 2 X j 2 ... p X ip X jp
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预后研究常用的评价指标： 1反映疾病致死程度的指标 2反映疾病恢复的指标 3反映疾病结局构成的指标 4反映生存情况的指标
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1.生存率 适用于病程长、病情较重、致死性强 的疾病的远期疗效观察。 2.病死率 适用于短时期、发生死亡的疾病。 3.治愈率 适用于病程短、不易引起死亡、疗效较 为明显的疾病。
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三生存分析
• 概述 • 分析方法
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定义与特点 定义：是用以处理以生存时间为反应变量、 含有删失个例一类资料的统计方法。 生存分析的特点：1 可以处理删失。2 作 为分析对象的生存时间非负而且其分布常 常在右边带有较长的尾巴（右偏）。
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例1：20名Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者 的治疗后生存时间（周）
12.8, 15.6, 24.0+, 26.4, 29.2, 30.8+, 39.2, 42.0, 58.4+, 72.0+, 77.2, 82.4, 87.2+, 94.4+, 97.2+, 106.0+, 114.8+, 117.2+，140.0+， 168.0+
*失访；+研究结束时仍存活
试比较疗效。
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比较两组某时点处的生存率
Z
ˆ ˆ S1( t ) S2( t ) 2 ˆ 2 ˆ SE [ S ] SE [ S
1 1( t ) 2
2( t )
]
Z>1.96,则P<0.05
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二、Kaplan-Meier 法(Kaplan-Meier )
由Kaplan和Meier提出。实际工作中常用。 适于小样本或大样本，每个观察个体的事件发 生时点或删失发生时点能够被准确记录下来的 生存时间数据。比较某因素不同水平的生存时 间有无差异。
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例3:44名慢性活动性肝炎患者的生存时间
组名
试验组
生存时间（月）
2,6,12,54,56*,68,89,96,96,125+,128+,131+,1 40+,141+,143,145+,146+,148+,162+,168,173 +,181+
对照组
2,3,4,7,10,22,28,29,32,37,40,41,54,61,63,7 1,127+,140 +,146 +,158 +,167 +,182 +
ht h0 t exp 1 X 1 2 X 2 ... p X p
式中，X1，X2，…,Xp为协变量或影响因素，
h(t)为具有协变量X1，X2，…,XP的个体在t时刻 的风险函数 h0(t)为t的未知函数，即X1=X2=…=XP=0时t时刻 的风险函数，称为基准风险函数
右删失的原因： 1、失访
2、随访结束时对象仍存活
3、治疗措施改变 删失值常在其右上角标记“+”。如35+
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4 生存函数（Survival Distribution Function
SDF）
生存资料中常用的分布为指数分布，指数分布的生存函 数为：
S(t)=e-λt λ为参数，含义是个体在某时刻尚未死亡，而在以后的 单位时间长度内死亡的条件概率，它是一个常数，通常 称为生存率。
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影响预后的因素： 早发现、早诊断、早治疗 患者的机体情况 疾病本身的特点 患者的病情 医疗干预的效果 医院内感染 患者、社会、家庭因素
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二研究设计方案
• 预后研究的设计应遵循临床疗效研究的设
计原则 • 疾病预后的研究可归结为两类： 一是对疾病的预后状况进行客观描述 一是对影响预后的因素进行研究
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一、疾病预后研究的常用设计方案
1. 队列研究（cohort study）--- 最优设计方案。
暴露 疾病 人数
＋
a b
＋
研究 人群
— ＋
—
c
d
—
研究方向
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图9－1 队列研究示意图
2.纵向研究（longitudinal study） 属于描述性研究，经过一定时期的随访。 3.随机对照试验（RCT） 随机将患者分配到不同的预后因素。
1 事件（Event）:指由研究者规定的生存时间的终点。 如：死亡、疾病的复发等。
2 生存时间（Survival time）：指从某一起点开始到 所关心事件发生的时间。 3 删失（Censoring）是指由于所关心事件的发生未被 观测到或无法被观测到以至生存时间无法被准确记录 下来的情况。 右删失：即从时间轴看，终点事件发生在最后一次随 访时间的右方，其真实的生存时间只能长于观察到的 时间而不会短于这个时间。此类删失最为常见。 青岛大学医学院公共卫生系流行病学与统计学教研室