第十一章 吩噻嗪类抗精神病药物的分析

R N
2
S
R′
+ PdCl2
R
N
R′
S
Pd2
2Cl
S
N
R′
R
ChP2015葵氟奋乃静注射液也用该法鉴别。
（四）含卤素取代基的反应
1、焰色反应（用于鉴别含卤素取代基的酚噻嗪类药物）
【示例11-8 】
奋乃静 （ JP16）
卤化物的焰色反应:
取1.5cm×5cm的铜网(网孔0.25mm，丝径0.174mm)，将一段铜 线的一端缠绕于铜网上。在无色火焰中剧烈加热铜网，直至火焰不 再显示绿色或蓝色，冷却。重复此操作数次，使铜网表面完全被氧 化铜覆盖。除另有规定外，置约1mg供试品于铜网上，点火燃烧。 重复此操作3次后，在无色火焰中检视铜网。
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药物分析
第十一章 吩噻嗪类抗精神病药 物的分析
本章主要内容
第一节 结构与性质 第二节 鉴别试验 第三节 有关物质的检查 第四节 含量的分析
学 习 要 求
一、掌握 酚噻嗪类药物的结构、性质与分析方法 二、熟悉 酚噻嗪类药物鉴别反应及有关物质检查
➢ 2位上的取代基（R′）不同会引起吸收峰发生位移。
➢ 本类药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。
5、 红外光吸收特性
吩噻嗪类药物红外光吸收图谱的指纹特征随取代基不同而 不同，可用于鉴别。
峰位 (cm-1) 1600~1450
1250 1100 950~700
归属 C=C (苯环) N-C (芳氨基) N-C (脂氨基) OOPC-H (苯环)
（二）有关物质检查方法 1、 盐酸氯丙嗪的有关物质检查 【示例11-23】 ChP2015
检查方法： HPLC高低浓度法
色谱条件
色谱柱：C8(0.25m4.0mm，5µm) 流动相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(50∶50)
检测波长：254nm
判断标准：
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰 面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)，各杂质峰面 积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。
本品火焰显绿色
2、显色反应
吩噻嗪类药物2位的含氟取代基，可经有机破坏使共价结 合的氟元素分解成氟化物，在酸性条件下与茜素锆试液反应 显色，用于本类药物及其制剂的鉴别。
【示例11-9 】
癸氟奋乃静 ChP（2015）
取本品 15 ～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600℃ 炽灼 15～20分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化 ，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。
二、光谱法
（一）红外分光光度法
ChP2015收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度 法(IR)鉴别。本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度 法(IR)鉴别。
（二）紫外分光光度法
【示例11-16 】盐酸氯丙嗪鉴别 （ChP2015） 取本品，加盐酸溶液(9→1000)制成每1ml中含5g的
溶液，在254nm与306nm的波长处有最大吸收，在254nm 的波长处吸光度约为0.46。
癸氟奋乃静
S
N
CF3
CH2CH2CH2 N
2HCl N CH3
盐酸三氟拉嗪
二、主要理化性质
1、 弱碱性
➢硫氮杂蒽母核的氮原子碱性极弱； ➢10位取代的脂烃氨基、哌嗪及哌啶的衍生物所含的氮原子碱性较强； ➢可用于鉴别和含量测定。
2、易氧化性
➢硫氮杂蒽母核具有还原性，易被H2SO4、HNO3、H2O2、FeCl3等氧化剂 氧化，产物呈现不同颜色，可用于鉴别和含量测定。 ➢本类药物光照时易氧化变色，应避光保存。
第三节 有关物质检查
吩噻嗪类药物的有关 物质主要包括：
残留的原料及中间产物 副产物 药物的氧化产物
检查方法
高效液相色谱法（HPLC）
薄层色谱法（TLC）
一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查
（一）合成路线与有关物质
1、 合成路线
COOH
NH2
[重氮化] NaNO2, HCl
H2N
[缩合]
Cl Cu
盐酸氯丙嗪 （ USP38）
红外分光光度法 (IR) 薄层色谱法 (TLC) 氯化物的鉴别反应
奋乃静 （ EP8）
熔点测定 红外分光光度法(IR)
盐酸硫利达嗪 （ JP16）
氧化显色反应 红外分光光度法(IR) 氯化物的鉴别反应
一、化学法
（一）与生物碱沉淀剂反应 吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性，可与生物
流速：1.0ml/min
系统适用性试验：
以氯丙嗪(保留时间约为8分钟)为参比，杂质A、B、C、D和E 的相对保留时间分别约为0.4、0.5、0.7、0.9和3.4。用对照D溶液进 行试验，杂质D峰与氯丙嗪峰的分离度不得小于2.0。
限 度：
➢ 供试品溶液中，杂质A的峰面积不得大于对照溶液(c)的峰面积 (0.1%)； ➢ 杂质B、C、D各峰面积均不得大于对照溶液(b)主峰面积的0.6倍 (0.3%)； ➢ 杂质E的峰面积不得大于对照溶液(d)的相应峰面积(0.1%) ； ➢ 其他各杂质峰面积均不得大于对照溶液(b)主峰面积的0.2倍(0.1%)； ➢ 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液(b)主峰面积的2倍(1.0%)； ➢ 任何小于对照溶液(b)主峰面积0.1倍的杂质峰面积可忽略不计 (0.05%)。
的方法。 三、了解 酚噻嗪类药物的性状及其体内药物分析
方法。
吩噻嗪类(硫氮杂蒽类）药物能够阻断多巴胺受体，在保持意 识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗Ⅰ型 精神分裂症，属于抗精神病药。抗精神病药又称抗精神分裂 症药或神经安定药。
抗精神病药还包括：噻吨类(硫杂蒽类，Thioxanthenes)、 丁酰苯类(Butyrophenones)及其他类。
（二）高效液相色谱法 ChP2015采用高效液相色谱法(HPLC)鉴别盐酸氟奋
乃静及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。
四、其他方法
吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别。 【示例11-22】
EP8奋乃静鉴别法：照毛细管法测定，本品的熔点 为96~100℃。
1．能够与盐酸氯丙嗪反应生成沉淀的试剂是 A．三硝基苯酚 B．三氯化铁 C．茜素锆 D．碱性酒石酸铜 E．氯化钡
ChP2015和EP8在用紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪 时，由于205nm为紫外末端波长，其最大吸收未作为鉴别 的依据；又因为306nm波长处的吸光度及吸收系数较低， 也未作为鉴别的依据。
三、色谱法
（一）薄层色谱法 USP38和EP8采用薄层色谱法（TLC）鉴别吩噻嗪类
药物及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。
H
N
Cl
S
CH2CH2CH2N(CH3)2
CH2CH2CH2NCH3
N
Cl
23--氯氯-10H-酚吩噻噻嗪嗪（（ΙIΙI））
S
N-[3N--([23--(氯2-氯-1-01H0H-酚-吩噻噻嗪嗪--1100-基-基)丙)丙基基]-N],-NN′,,NN′-’三,N甲’-三基甲-1,3基-丙-1二,3胺-丙（胺Ⅳ）（Ⅳ）
第一节 基本结构与主要性质
一、基本结构
母核上2位和10位被不同的基团取 代，得到一系列吩噻嗪类抗精神
吩噻嗪类药物的基本结构： 病药物。临床上常用本类药物的
盐酸盐。
6
S
4
7
5
3
2位的R'为电负性较大的基团
8 9
10
N
1 2 R' ，如−H、−Cl、−CF3、
R
−SCH3；
10位的R为碱性侧链，如 二甲氨基、哌嗪或哌啶 的衍生基团。
COOH
N2Cl
Cu2Cl2
COOH Cl
COOH
NH
Cl [脱羧] Fe
H N
NH 3-氯二苯胺（Ⅰ）
Cl [环合] S, I2
H N [分离异构体]
C6H5Cl, C
S
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
S
[成盐] HCl, C2H5OH
S
H
Cl
N
Cl
S 2-氯-10H-吩噻嗪（Ⅱ）
Cl [缩合]
2．下列药品中置于铜网上燃烧，火焰显绿色的是 A．奋乃静 B．氟奋乃静 C．癸氟奋乃静 D．异丙嗪 E．硫利达嗪
3. 2位含氟取代基的吩噻嗪类药物经有机破坏后在酸 性条件下与显色剂反应显色，所用的显色剂是 A．三氯化铁 B．亚硝基铁氰化钠 C．茜素磺酸钠 D．茜素锆 E．2，4-二硝基氯苯
4．下列吩噻嗪类药物中，在254nm波长处吸收峰的 强度和位置受到取代基的影响，其中峰位红移最为 显著的是 A．盐酸异丙嗪 B．盐酸氯丙嗪 C．奋乃静 D．癸氟奋乃静 E．盐酸硫利达嗪
硫氮杂蒽母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻 嗪类药物及其制剂的鉴别。反应所显颜色随药物的取代基 及氧化剂不同而不同
常用的氧化剂： 硫酸、硝酸、过氧化氢和三氯化铁试液。
（三）与钯离子配合呈色反应
硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2015用 于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化产物亚 砜和砜的干扰，专属性强。
贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质：
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
S
O
3-3(-2(2-氯-氯-1-100HH-酚-吩噻噻嗪嗪--1100--基基))--NN,N-二甲基-11--丙丙胺胺SS--氧氧化化物物（（ⅤⅤ）） O
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
S
33-(-2(2-氯-氯-1-01H0H-吩-酚噻噻嗪嗪-1-01-基0-基)-N)-,NN-,二N-甲二基甲-基1-丙-1胺-丙N胺-氧N化-氧物化（物Ⅵ（）ⅤΙ）
图11-1A 盐酸氯丙嗪的红外光吸收图谱
第二节 鉴别试验
吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用鉴别： ➢化学法 ➢光谱法 ➢色谱法 ➢其他方法
各国药典一般选用2 ~ 4种不同原理的分析方法组成一
组鉴别试验，对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴别。
氧化显色反应
盐酸异丙嗪片 （ ChP2015）
氯化物的鉴别反应 薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC) 提取后红外分光光度法 (IR)
S
HCl N CH2CHN(CH3)2
CH3 盐酸异丙嗪
S
N
Cl
HCl
CH2CH2CH2N(CH3)2
盐酸氯丙嗪
S
N
Cl
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OH
奋乃静
S
N
CF3
2 HCl
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OH
盐酸氟奋乃静
S
N
CF3
CH2CH2CH2 N
N (CH2)2OCO(CH2)8CH3
ClCH2CH2CH2N(CH3)2, NaOH
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
HCl
S
2、有关物质及其编号代码
残留的中间产物：
NH
Cl
CH2CH2CH2NHCH3
N
Cl
3-氯氯二二苯苯胺胺来自百度文库（Ι）I)
S
3--((22--氯氯--1100HH-吩-酚噻噻嗪嗪-1-01-基0-)基-N)--甲N-基甲-1基-丙-1胺-丙（胺Ⅲ（）Ш）
癸氟奋乃静 Na2CO3K2CO3，600℃ F 酸性茜素锆 [ZrF6 ]2 茜素
溶液由红色变为黄色
（五）氯化物的鉴别反应 国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制
剂进行氯化物的鉴别。
鉴别反应
与硝酸银的沉淀反应 与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应
注意点：
采用与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时，由于硫氮杂蒽母
核具有还原性，稀硝酸的加入将使吩噻嗪类药物发生氧化显 色反应。可在供试品溶液中加氨试液使成碱性，吩噻嗪类药 物析出，滤除沉淀，取滤液进行试验。
二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别：
如果硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化，由于该反应为具有 挥发性的氧化产物氯气所致（用水湿润的碘化钾淀粉试纸显 蓝色） ，吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应。
碱沉淀剂反应。测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其 制剂。
【示例11-1 】 盐酸氯丙嗪鉴别 （JP16 ）
取本品约0.1g，加水20ml溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液 10ml，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重 结晶，于105℃干燥1小时，熔点为175~179℃。
（二）氧化显色反应
3、 与金属离子配合呈色 硫氮杂蒽母核的二价硫可与钯离子配合，生成有色化
合物，可用于鉴别和含量测定。
氧化产物亚砜和砜无此反应。
4、 紫外光吸收特性
➢ 紫外特征吸收主要由硫氮杂蒽母核三环的π系统所产 生，一般具有三个峰值。即在 204～209nm（205nm附近 ）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm 附近），最强峰多在 254nm。
【示例11-24】 EP8检查法
检查方法：HPLC杂质对照品法
杂质编号代码分别为，A(Ⅴ)、B(Ⅳ)、C(3-(10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二 甲基-1-丙胺(丙嗪))、D(Ⅲ)和E(Ⅱ)
色谱柱：C8(0.25m4.0mm，5µm)
色谱条件
流动相：硫二甘醇-乙腈-0.5%三氟乙酸（pH 5.3)(0.2∶50∶50) 检测波长：254nm