(推荐课件)替莫唑胺治疗脑转移瘤病例
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4
患者基本信息
• 既往史
2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否认“ 高血压、糖尿病”等慢性病史，否认“肝炎、结核”等传染病史， 否认“药物、食物”过敏史，2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺 癌改良根治术”。否认输血史，否认外伤史，预防接种史不详。既 往无镇痛药物应用史，“表柔比星”累计剂量400mg。
21
Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045
替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用
DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：
甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基 转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导 致细胞死亡。
替莫唑胺治疗乳腺癌晚期脑转移 瘤病例分享
1
2
患者基本信息
• 主诉：
患者：孙**，女，65岁，因“右乳癌术后放化疗后4年，头痛伴 腰背部疼痛加重1月”入院。
• 病史：
1. 2013年6月诊断乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治术 2. 术后病理(134224):浸润性导管癌，II级，2.4*2.3*1.5cm，
• 患者为基督教虔诚的信徒 • 建议患者行颅脑转移灶放射治疗，并联合全身静
脉化疗的综合治疗方式。患者拒绝放疗，经多次 劝说无效，且患者强烈要求行不脱发、不影响容 貌的治疗手段
6
2009年NCCN指南
2009年 NCCN指南
7
关于TMZ在脑转移瘤治疗中的应用
• TMZ也于2013年在NCCN第2版小细胞肺癌指南的更新中被纳入可选择的 方案中，尤其推荐于难治型复发患者。 2016年NCCN小细胞肺癌指南 的更新中，TMZ的推荐剂量被删除，提示用药安全性较好。
• AIC是嘌呤生物合成途径的中间产物，最终 将形成核酸
20
替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪类药物
生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为 ［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］ （MTIC）
甲基化重氮阳离子
AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，经肾脏排泄
替莫唑胺具有明显的优势,由于生理环境的pH值在7.35 ~ 7.45之间变化， 因此替莫唑胺可自发转化为具有活性的烷化剂
口服方便，生物利用度接近100%
Newlands Es et al Br J Cancer 1992;652:2587-291.
重复用药，无蓄积性毒性
Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:22867-291.
有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液， 直达肿瘤病灶
9
影像学结果对比
10
影像学结果对比百度文库
11
影像学结果对比
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影像学结果对比
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影像学结果对比
14
肿瘤标志物
15
肿瘤标志物
16
疗效评价
• 影像学资料对比，患者颅内转移灶较治疗 前明显缩小，评价PR。
• 患者头痛症状较前明显改善，生活质量明 显提高。
17
不良反应
• 联合NP方案静脉化疗期间患者出现轻微恶 心、纳差症状
22
替莫唑胺作用机制示意图
23
替莫唑胺的药代动力学特征
• 口服生物利用度：100% • 迅速完全吸收
– 达峰时间 ( Tmax) = 0.39 ~ 1.33 h • 可透过血脑屏障
– 脑脊液:血浆 = 28 ~ 30% • 快速排泄，重复用药无蓄积作用
– 半衰期（t½ ）= 1.8 h
SPRI, dat2a4on file
• 查体：
KPS 80分，H162cm，W68kg ，BSA 1.71m2，右乳缺如，见长约 15cm手术疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可闻及少许湿性啰音。 腹平软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，未触及异常包块，腹 水征阴性。四肢肌力肌张力尚正常，双下肢无浮肿。生理反射存在 ，病理反射未引出。
5
宗教信仰
该研究也提示： 肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度
Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:372278-3736. Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.
• 替莫唑胺是第二代咪唑四嗪类前药的一个 新成员,口服TMZ后因其分子量适中具有脂 溶性，因此能通过血脑屏障，能迅速完全 被吸收，1h血药浓度达最高峰。
• 在pH >7.0的环境中，替莫唑胺可转化为 MTIC
• MTIC可自发降解为AIC和甲基化重盐离子
甲基化重盐离子属反应性亲核药物，可形成DNA加合物
8
治疗
• 但仍无关于TMZ在乳腺癌脑转移瘤治疗中应用的报 道及大量临床研究。故经科室讨论，及患者及患 者家属知情同意后，于2018-08-15始予以“长春 瑞滨40mg D1、8+顺铂40mg D2-4”联合“替莫唑 胺200mg 口服 QD9-14”化疗，并予以来曲唑内分 泌治疗、帕米磷酸抗骨溶解。
乳头、乳晕及切缘未见累及，右侧腋窝下淋巴结1/22(+)， IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+++)，Ki67(95%)，EGFR(++)。 3. 术后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化疗4程，并于 2013年11月4日在行胸部局部放疗(具体剂量不详)。
• 无明显骨髓抑制 • 无头痛、无明显脱发。
18
替莫唑胺
• 替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）,是一个新 型口服的广谱抗肿瘤药，毒性低，在机体 能广泛分布。商品名为Temodal。
• 美国FDA于1999年8月批准替莫唑胺治疗复 发性GBM或间变性星形细胞瘤。
19
替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪类药物
3
患者基本信息
• 辅助检查：
1. 腹部彩超：1.肝内多发实性结节（考虑MT）2.脾囊肿。 2. 胸部CT（17Y080114）:两肺多发结节影，考虑转移，纵隔淋巴结
影，左侧第4肋骨欠规则，骨转移可能，左侧胸腔积液，两侧胸 膜反应，左侧胸膜转移瘤可能；左侧肾上腺转移；轻度脂肪肝， 肝右叶可疑低密度。 3. 头颅MR（17Y080103）平扫示:两侧小脑半球、两侧额枕叶多发异 常信号，结合病史考虑转移瘤，左放射冠区梗塞灶。 4. 2017.8.1ECT全身骨显像示：左侧第4肋骨斑片状放射性浓聚影， 骨转移不能排除。
患者基本信息
• 既往史
2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否认“ 高血压、糖尿病”等慢性病史，否认“肝炎、结核”等传染病史， 否认“药物、食物”过敏史，2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺 癌改良根治术”。否认输血史，否认外伤史，预防接种史不详。既 往无镇痛药物应用史，“表柔比星”累计剂量400mg。
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Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045
替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用
DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：
甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基 转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导 致细胞死亡。
替莫唑胺治疗乳腺癌晚期脑转移 瘤病例分享
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患者基本信息
• 主诉：
患者：孙**，女，65岁，因“右乳癌术后放化疗后4年，头痛伴 腰背部疼痛加重1月”入院。
• 病史：
1. 2013年6月诊断乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治术 2. 术后病理(134224):浸润性导管癌，II级，2.4*2.3*1.5cm，
• 患者为基督教虔诚的信徒 • 建议患者行颅脑转移灶放射治疗，并联合全身静
脉化疗的综合治疗方式。患者拒绝放疗，经多次 劝说无效，且患者强烈要求行不脱发、不影响容 貌的治疗手段
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2009年NCCN指南
2009年 NCCN指南
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关于TMZ在脑转移瘤治疗中的应用
• TMZ也于2013年在NCCN第2版小细胞肺癌指南的更新中被纳入可选择的 方案中，尤其推荐于难治型复发患者。 2016年NCCN小细胞肺癌指南 的更新中，TMZ的推荐剂量被删除，提示用药安全性较好。
• AIC是嘌呤生物合成途径的中间产物，最终 将形成核酸
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替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪类药物
生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为 ［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］ （MTIC）
甲基化重氮阳离子
AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，经肾脏排泄
替莫唑胺具有明显的优势,由于生理环境的pH值在7.35 ~ 7.45之间变化， 因此替莫唑胺可自发转化为具有活性的烷化剂
口服方便，生物利用度接近100%
Newlands Es et al Br J Cancer 1992;652:2587-291.
重复用药，无蓄积性毒性
Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:22867-291.
有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液， 直达肿瘤病灶
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影像学结果对比
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影像学结果对比百度文库
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影像学结果对比
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影像学结果对比
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影像学结果对比
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肿瘤标志物
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肿瘤标志物
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疗效评价
• 影像学资料对比，患者颅内转移灶较治疗 前明显缩小，评价PR。
• 患者头痛症状较前明显改善，生活质量明 显提高。
17
不良反应
• 联合NP方案静脉化疗期间患者出现轻微恶 心、纳差症状
22
替莫唑胺作用机制示意图
23
替莫唑胺的药代动力学特征
• 口服生物利用度：100% • 迅速完全吸收
– 达峰时间 ( Tmax) = 0.39 ~ 1.33 h • 可透过血脑屏障
– 脑脊液:血浆 = 28 ~ 30% • 快速排泄，重复用药无蓄积作用
– 半衰期（t½ ）= 1.8 h
SPRI, dat2a4on file
• 查体：
KPS 80分，H162cm，W68kg ，BSA 1.71m2，右乳缺如，见长约 15cm手术疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可闻及少许湿性啰音。 腹平软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，未触及异常包块，腹 水征阴性。四肢肌力肌张力尚正常，双下肢无浮肿。生理反射存在 ，病理反射未引出。
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宗教信仰
该研究也提示： 肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度
Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:372278-3736. Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.
• 替莫唑胺是第二代咪唑四嗪类前药的一个 新成员,口服TMZ后因其分子量适中具有脂 溶性，因此能通过血脑屏障，能迅速完全 被吸收，1h血药浓度达最高峰。
• 在pH >7.0的环境中，替莫唑胺可转化为 MTIC
• MTIC可自发降解为AIC和甲基化重盐离子
甲基化重盐离子属反应性亲核药物，可形成DNA加合物
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治疗
• 但仍无关于TMZ在乳腺癌脑转移瘤治疗中应用的报 道及大量临床研究。故经科室讨论，及患者及患 者家属知情同意后，于2018-08-15始予以“长春 瑞滨40mg D1、8+顺铂40mg D2-4”联合“替莫唑 胺200mg 口服 QD9-14”化疗，并予以来曲唑内分 泌治疗、帕米磷酸抗骨溶解。
乳头、乳晕及切缘未见累及，右侧腋窝下淋巴结1/22(+)， IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+++)，Ki67(95%)，EGFR(++)。 3. 术后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化疗4程，并于 2013年11月4日在行胸部局部放疗(具体剂量不详)。
• 无明显骨髓抑制 • 无头痛、无明显脱发。
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替莫唑胺
• 替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）,是一个新 型口服的广谱抗肿瘤药，毒性低，在机体 能广泛分布。商品名为Temodal。
• 美国FDA于1999年8月批准替莫唑胺治疗复 发性GBM或间变性星形细胞瘤。
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替莫唑胺 — 新型咪唑四嗪类药物
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患者基本信息
• 辅助检查：
1. 腹部彩超：1.肝内多发实性结节（考虑MT）2.脾囊肿。 2. 胸部CT（17Y080114）:两肺多发结节影，考虑转移，纵隔淋巴结
影，左侧第4肋骨欠规则，骨转移可能，左侧胸腔积液，两侧胸 膜反应，左侧胸膜转移瘤可能；左侧肾上腺转移；轻度脂肪肝， 肝右叶可疑低密度。 3. 头颅MR（17Y080103）平扫示:两侧小脑半球、两侧额枕叶多发异 常信号，结合病史考虑转移瘤，左放射冠区梗塞灶。 4. 2017.8.1ECT全身骨显像示：左侧第4肋骨斑片状放射性浓聚影， 骨转移不能排除。