自身抗体阴性的自身免疫性肝炎

自身抗体阴性的自身免疫性肝炎，你了解多少？

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点。

病例

女，56岁，2015年11月出现严重肝功能异常，当时TBIL 289 mol/L，ALT 1200 U/L，ALP、GGT也分别5倍左右正常高值，曾予病毒性肝炎、自身抗体等各种检查，病因不明确，综合治疗1月左右，肝功能正常出院，2016年肝功能复异常一次，TBIL 56 mol/L，仍予内科保肝治疗，2017年肝功能ALT、ALP、GGT等再次出现升高。多次ANA、SMA、KLM-1等抗体阴性，免疫球蛋白正常。最后患者终于接受肝穿刺病理学检查。

图1 病变汇管区为主，严重界面炎，桥接样坏死，周边细胞水肿，炎症细胞淋巴-浆细胞浸润为主，嗜酸细胞散在，周边水肿细胞见玫瑰花结样肝细胞，淋巴细胞穿入肝细胞可见，小胆管增生反应。

图2 Masson染色，汇管区扩大，纤维增生，形成桥接样连接。

病理诊断：自身免疫性肝炎，临床诊断：自身抗体阴性的AIH。

自身抗体与AIH

大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体滴度可发生波动，但自身抗体滴度并不能可靠地反映疾病的严重程度。AIH可根据自身抗体的不同被分为两型：抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（ASMA），或抗肝可溶性抗原抗体（抗-SLA）阳性者为1型AIH；抗肝/肾微粒体抗体-1型（抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原-1型抗体（抗LC-1）阳性者为2型AIH。

临床上，70%～80%的AIH患者呈ANA阳性，20%～30%呈ASMA阳性（国内报道阳性率多低于欧美国家），ANA和/或ASMA阳性者可达80%～90%。ANA和ASMA为非器官组织特异性自身抗体，在高滴度阳性时支持AIH诊断，低滴度阳性可见于各种肝病甚至正常人。

自身抗体阴性AIH

血清自身抗体是AIH的免疫学特征之一，约10%的AIH患者常规自身抗体检测呈阴性，该类患者常常血清IgG水平升高幅度较小甚至正常，这给AIH的诊断带来很大困难，但肝组织学仍可见界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、玫瑰花环改变等AIH特征性改变。因此，疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。

自身抗体阴性AIH的文献报道

自身抗体阴性AIH引起的急性肝衰竭报道在1%~34%。在一份南美678例的慢性肝病的病因报道中，典型AIH有30例（4%），6例（1%）为自身抗体阴性AIH。来自日本研究也显示了相似的比例，有5%的病例缺乏ANA和SMA。一份欧洲的报道有更高的发生率，在126例不明原因肝病中，他们根据简易评分法诊断了43例确诊或者很可能的AIH，北美也有一份52例AIH中有19%缺乏ANA或者SMA。

表1 两种AIH的特征比较

（来自于Czaja AJ.Dig Dis Sci. 2012 Mar;57(3):610-24）

马雄团队对自身抗体阴性AIH的认识

自身抗体阴性AIH在我国并不罕见。他们在167例AIH中发现了17例自身抗体阴性AIH（17/167，10.2%）。这些患者常规血清ANA，ASMA，LKM-1和AMA均阴性。随访5〜26个月，发现4例出现自身抗体转阳，自身抗体阴性的AIH血清IgG水平较低，且较为常见。而组织学纤维化分期（S3～S4）高于典型AIH患者。组织学炎症坏死并无差异。这类患者予糖皮质激素单药治疗或联合治疗，对免疫抑制剂治疗应答往往与典型AIH相似。

评分系统在自身抗体阴性AIH诊断中的作用

对AIH诊断公认的是两个评分系统，一个是简易的评分系统，包括自身抗体、免疫球蛋白、病理、排除病毒性肝炎4部分，共8分，对自身抗体阴性AIH而言，最多6分仍属于很可能AIH，无法确诊，显然不是最佳诊断系统。

全面评分系统含15部分，29分，自身抗体最高3分，抗体的评分占比要小得多，更合适自身抗体阴性的AIH，组织学在全面评分系统中占比5分，因此，疑似自身抗体阴性AIH时强烈建议行肝活检术以明确诊断，有时肝组织学表现是其唯一确诊依据。就如本例患者，对皮质激素有效是AIH强烈支持证据，对自身抗体阴性AIH同样如此。

参考文献:

[1] Czaja AJ. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis.Dig Dis Sci. 2012 Mar;57(3):610-24.

[2] Wang QX, Ma X. Clinical and histological features of autoantibody-negative autoimmune hepatitis in Chinese patients: a single center experience.J Dig Dis. 2013 Apr;14(4):175-80.

[3] Wang Q, Ma X. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: A comprehensive review.J Autoimmun. 2016 Jan;66:98-107.