浆细胞瘤浆细胞骨髓瘤

浆细胞瘤浆细胞骨髓瘤
定义
以多灶性骨髓侵犯为基础的浆细胞肿瘤，其特征为血清中存在单克隆性蛋白（M成分）和骨质破坏。

可表现局限性惰性病变至多器官侵袭性播散浸润和浆细胞白血病。

流行病学
浆细胞骨髓瘤占所有造血系统肿瘤的15%，主要发生于老年人。

临床特征
最常侵犯的骨骼部位包括脊椎、肋骨、颅骨、骨盆、股骨、锁骨和肩胛骨。

骨骼破坏导致骨痛、病理性骨折、高钙血症和贫血。

由于轻链蛋白堆积破坏肾小管可导致肾功能衰竭。

因为正常的免疫球蛋白合成障碍可引起反复的感染。

99%的病人血清或尿液中可存在M成分。

变异型
1、非分泌性骨髓瘤：有1%的病例不分泌M成分及极少数病例不能合成免疫球蛋白。

2、潜伏的骨髓瘤：这些病人符合达到诊断浆细胞骨髓瘤的最基本要求。

但是通常表现无症状，及无溶骨性病变、贫血、肾功能衰竭或高钙血症。

3、惰性骨髓瘤：和潜伏的骨髓瘤一样，但是可存在达到3处的溶骨性病变。

4、浆细胞白血病（PCL）：2%的病例表现循环血中含有肿瘤性浆细胞超过2.109/L或20%的外周血细胞。

PCL可以是原发或是终末期并发症。

淋巴结肿大和器官肿大更常见。

5、骨浆细胞瘤：是由浆细胞构成的局限性骨病变。

骨骼扫描显示无其它病变，也无其他部位骨髓浆细胞增生的表现。

5%的浆细胞肿瘤属于该类。

丙种球蛋白水平低。

6、骨外浆细胞瘤：是发生在骨外的孤立性浆细胞肿瘤。

浆细胞肿瘤中有3-5%属于此类。

80%发生在上呼吸道但也可发生其它多种部位。

一些胃肠病例可以是伴极度浆细胞分化的MALT淋巴瘤。

7、单克隆性免疫球蛋白沉积症（MIDD）：该病变以Ig沉积影响脏器功能为特征，发生在肿瘤发生之前。

（1）原发性淀粉样变性：一种纤维素性蛋白沉积作为β片段与刚果红结合产生苹果绿双折射。

20%伴有原发性淀粉样变性的病例可发生浆细胞骨髓瘤，而15%浆细胞骨髓瘤病例可发生原发性淀粉样变性。

虽然kappa 和lambda抗体可用于鉴别诊断，但是广泛的背景染色常使淀粉样沉淀染色结果解释困难。

浆细胞也表现轻链限制性。

Lambda轻链比kappa轻链常见。

P成分也可通过免疫组化证实存在。

（2）单克隆性轻链和重链疾病：蛋白沉积为非纤维素性无定形物质，不形成β片段与刚果红结合，也不含有P成分。

kappa轻链占优势（80%的病例）。

8、骨硬化性骨髓瘤（POEMS综合征）：是一种罕见的综合征，包括多神经元病变（感觉运动性）、器官肿大（肝脾肿大）、内分泌系统病变（糖尿病、男子色情狂、睾丸萎缩、阳萎）、单克隆性丙种球蛋白血症和皮肤病变（高色素沉着、多毛症）。

浆细胞骨髓浸润可伴有增厚的骨小梁。

淋巴结病变类似多中心性Castleman病。

浆细胞含有单克隆性Ig (IgG 或IgA)。

90%以上的病例中存在的轻链是lambda。

9、重链疾病：罕见的可产生单纯重链的B细胞肿瘤（但不是真正的浆细胞肿瘤）。

重链常被截短。

（1）gamma重链病：是淋巴浆细胞性淋巴瘤的一种变异型。

（2）mu重链病：是CLL的一种变异型。

（3）alpha重链病：是结外边缘区淋巴瘤的一种变异型。

10、前期病变：意义不明确的单克隆性丙种球蛋白血症(MGUS)：指无浆细胞骨髓瘤或其它淋巴瘤的存在依据而可表现单克隆性蛋白的存在。

有2%的MGUS发生在50岁以上，3%发生在70岁以上。

这是单克隆性丙种球蛋白血症最常见的原因。

部分病例可演变为浆细胞骨髓瘤或淀粉样变性，风险为1-2%/ 年，即使MGUS稳定持续25年之后仍保持该风险系数。

11、CD20+/pax-5阳性的骨髓瘤可表现小而成熟的病变形态，
或是浆细胞白血病伴T(11;14)易位。

组织病理学
骨髓表现大量浆细胞，盛形成大结节或片状，取代了正常的骨髓成分。

在许多病例中典型的浆细胞容易识别，但是形态学表现使诊断非常困难。

1、高度退变伴有含泡状核和明显核仁的母细胞，类似DLBCL。

2、双核、多核细胞和奇特巨细胞。

3、小细胞
4、胞质空泡或包涵体（Russell小体：多个包涵体形成Mott细胞、葡萄状细胞或多极细胞）。

核内折形成核包涵体（Dutcher小体）。

具有小核和大量胞质的细胞被称为沉着病细胞。

具有丰富的含碳水化合物的IgA的细胞可伴有火焰状粉红色胞质（火焰状细胞）。

胞质包涵体可类似吞噬细胞现象（与一些T细胞淋巴瘤有关）。

诊断标准
对于一位表现症状的病人来说，浆细胞骨髓瘤的诊断需要符合1条主要标准和1条次要标准，或是3条次要标准。

1、主要标准
（1）骨髓浆细胞增多>30%
（2）骨髓活检存在浆细胞瘤
（3）M成分
血清 IgG >3.5 g/dl, IgA >2 g/dl
尿液中Bence-Jones 蛋白>1g/24hr
2、次要标准
（1）骨髓浆细胞增多10-30%
（2）存在M成分但数量少于上面标准
（3）溶骨性病变
（4）正常免疫球蛋白减少(正常<50%)
IgG <600mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgM <50mg/dl
免疫组化
胞质 Ig 阳性. 15%只表达轻链
膜Ig 阴性
CD5 阴性
CD10 通常阴性
CD19* 大多数阴性
CD20大多数阴性, 12/66: CD20阳性骨髓瘤可表达Pax-5
CD22-
CD38大多数阳性
CD45不一致
CD56 / CD58 通常阳性, PCL中表现阴性
CD79a大多数阳性
CD138大多数阳性
cyclin D125%
VS38c大多数阳性
*仅指新鲜冰冻组织
CD56可用于鉴别骨髓瘤和多克隆性浆细胞增多症。

多克隆性浆细胞病涂片1/5
多克隆性浆细胞病活检1/5, 0/88
MGUS 涂片0/16
MGUS活检0/16, 3/46
骨髓瘤涂片11/14
骨髓瘤活检12/13,107/150
淀粉样变性0/3
浆细胞样NHL 0/65
骨髓瘤细胞中CD56的表达提示可抑制类骨质的产生。

骨髓瘤细胞和骨母细胞均可表达CD56，其抑制作用可通过与同种抗原结合进行调节。

越来越多证据表明，肿瘤性浆细胞可表达各种造血细胞抗原和非造血细胞抗原。

由于诊断病理学方面仍有许多问题存在，Petruch等应用可作用于石蜡包埋和轻度脱钙组织中的一系列抗体研究了51例多发性骨髓瘤（浆细胞瘤）。

近90％的浆细胞瘤可与至少一种检测造血细胞抗原的抗体反应。

MB2 75%
DF-T1/CD43 59%
UCHL1/CD45RO 47%
Ki-B3 41%
Anti-LCA/CD45 40%
L26/CD20 26%
4KB5/CD45RA 18%
Ber-H2/CD30 10%
Leu-7/CD57 8%
Neutrophil elastase 4%
Dako-M1/CD15 2%
KP1/CD68 2%
Glycoprotein IIIa 2%
大约70％的病例可与抗非造血细胞抗原的抗体反应。

上皮膜抗原65-85%(主要是膜染色)
BMA120 53%
Vimentin 44%
Pan-cytokeratin/KL1 8%
癌胚抗原6%
HMB45 6%
缺乏对肿瘤性浆细胞可表达各种造血细胞抗原和非造血细胞抗原的认识，可导致将浆细胞瘤误诊为恶性淋巴瘤或癌或肉瘤。

骨髓瘤可产生甲状旁腺激素相关蛋白，从而导致骨质溶解和高钙血症。

含汞固定液和脱钙处理可能会妨碍骨髓标本中PTHrP的免疫染色，因此PTHrP mRNA的敏感性更强。

鉴别诊断
浆细胞样淋巴瘤：浆细胞瘤由单纯浆细胞构成，无淋巴细胞或浆细胞样淋巴细胞。

浆母细胞型浆细胞骨髓瘤可类似于免疫母细胞性弥漫性大B细胞淋巴瘤
CD19 CD20 CD22 CD38 CD45 EMA PCA-1 淋巴浆细胞样淋巴瘤+ + + - + - -
弥漫性大B细胞淋巴瘤+ + + - + - -
浆细胞瘤- - - + 不定+ + 预后
1、浆细胞骨髓瘤通常不可治愈，平均生存期为3年。

2、骨的孤立性浆细胞瘤表现10年治愈率为35%，有55%的病人发展成为浆细胞骨髓瘤，而有10%在同一部位或新部位发生复发性孤立性浆细胞瘤。

3、骨外孤立性浆细胞瘤有25%发生局部复发，但是只有15%的病人发展成为浆细胞骨髓瘤。