深部真菌感染

氟胞嘧啶适应证
敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。 本药单独应用时易引起真菌耐药，通常与两性霉素B联 合应用。
注意事项
–本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。 –下列情况应慎用本药：骨髓抑制、血液系统疾病或 同时接受骨髓抑制药物，肝、肾功能损害。 –老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整 剂量，并尽可能进行血药浓度监测。 –用药期间定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能。
特点: 分布于网状内皮组织、肝、睥和肺组织中，减少肾组 织浓度， 低血钾及肾毒性少见（常用的两性霉素B为去氧胆酸盐 肾浓度高） 剂量高/天3-5mg/kg,(0.6-0.7 6mg/kg),滴速相对快 品种：目前在欧洲上市有三种剂型 1.两性霉素脂质复合体（Ａmphotericin Blipidcomplex,ABLC) 2、两性霉素Ｂ胶质分散体（Amphotericin B colloidd dispersion,ABCD) 3、两性霉素Ｂ脂质体（liposome amphotericin B, AMBL)
临床表现
可波及各脏器（足分支菌常较局限），呼吸系受累最多 １.呼吸系：急性肺部炎症、慢性肺部炎症（结节 状），（后者需与结核、肿瘤鉴别），肺脓肿（放 线菌、奴卡菌） ２．CNS：脑膜炎、脑脓肿 ３．消化系：口腔（鹅口疮）、肠炎、肛周炎 ４．泌尿生殖系：肾盂肾炎、膀胱炎、阴道炎 ５．心血管系：心内膜炎（术后、吸毒等） ６．皮肤：入侵部位感染较局限（着色真菌、孢子丝 菌、足分支菌等） ７．骨骼和关节：骨髓炎（孢子丝菌的皮肤外型、放线 菌）；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌、曲 霉属均可累及骨骼致骨髓炎
Kuhlman 1987 Chest 92: 95-99;
Caillot 2001 J Clin Oncol 19: 253-9
深部真菌的治疗原则



根据感染部位、病原菌种类选择 疗程需较长，一般为６～１２周或更长 严重感染的治疗宜联合用药，两性Ｂ+5FC 治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发 病 深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣 膜赘生物），根据病情需外科手术治疗
诊断
诱发因素 病原学检查

①涂片检查，可行痰、尿、粪、脑脊液、脓液和 血标本的直接涂片检查，怀疑隐球菌感染时，需 墨汁涂片镜检，早期阳性率可达85%； ②培养：可取各种体液标本及骨髓等组织进行培 养，但除念珠菌属以外，各种真菌的阳性率均较 低 ③组织病理学检查：淋巴结、皮肤、粘膜、肝脏、 肺等内脏组织的穿刺、活检均有助于明确诊断。
各部位真菌感染的常见病原菌
感染部位
肺 部
常见感染真菌
念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆菌、 球孢子菌 隐球菌、念珠菌属、曲霉属 着色霉菌、孢子丝菌、足分支菌 念珠菌属
中枢神经系统
皮 消 化 系 肤 统
泌尿生殖系统
心 血 管 系 统 眼 、 耳 、 鼻
念珠菌属、曲霉属
念珠菌属、曲霉属 念珠菌属、曲菌属、毛霉属
其他辅助检查方法
分子生物学检查 据报道核酸探针技术和PCR方法尚可用于 深部真菌病诊断，但目前尚无广泛用于 临床，故其特异性及敏感性有待于进一 步证实。 气象色谱法 此方法可适宜于念珠菌病的诊断，因操 作不便目前临床上很少采用。

HRCT Scans
Halo sign
Air crescent sign
氟康唑(fluconazole) 卡泊芬净Caspofungin
抗真菌药物分类




多烯类：两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素 吡咯类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、 益康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 棘白菌素：卡泊芬净 氟胞嘧啶 其他：青霉素、磺胺类
抗真菌感染治疗Leabharlann Baidu
全身用：两性B、5FC、咪康唑（静） 酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、静）伏立 康唑、卡泊芬净 青G（放线菌）、磺胺（奴卡菌） 消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑 （口）
酮康唑
广谱：皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子丝菌 单次口服200mg、400mg T1/2 6.5-9h 平均Cmax 3.6 、 6.5mg/l 口服易吸收，胃酸减少时吸收减少 分布至炎症关节液、唾液、胆汁、脂肪、皮肤、血脑 屏障穿透差，CSF浓度低<1mg/l 主要胆汁排泄，2-4%尿中原药排出 恶心、呕吐、腹泻1-3%；头晕、失眠、皮疹、搔痒2%： 肝损害，偶有严重肝毒性0.01%（有死亡者），一般轻 度，可逆，动物致畸 用于泌尿生殖道、呼吸、皮肤软组织感染等 治疗深部真菌病200-400mg/日


条件致病性真菌：广泛存在于外界土壤、植物、水、
空气中以及人体的各部位（咽、肠道、泌尿生殖道、 皮肤等

下列情况诱发感染
１．爱滋病； ２．中性粒细胞缺乏或减少症； ３．器官移植、骨髓移植； ４．恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、慢性消耗疾病、 烧伤； ５．广谱抗菌药物应用； ６．细胞毒类药物免疫抑制剂应用； ７．留臵Ｖ导管、导尿管、脑室引流管、心血管手 术。
局部用：克霉唑、咪康唑 、益康唑、制霉菌素 金褐霉素（眼曲菌病0.1%溶液，1%软膏）
两性霉素B
广谱抗真菌： MIC 0.2～1mg/L 隐球菌、芽生菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、 毛霉属、根霉属、犁头霉属、曲霉

药代动力学特性 静滴 1mg/kg血0.5～3.5mg/L,1次给药～24h 以 上,T1/2kel24h,经肾排出2～5%／日，１周排出40% 分布至脏器依次为肝、脾、肺、肾、胰、心等 CSF浓度低<血清，为其2～４％
氟胞嘧啶
抗真菌谱狭窄：念珠菌、隐球菌有效 口服吸收给药量的76-89%，每日150200mg/kg(q6h)Css 35-70mg/l T1/23-6h,尿排泄80-90%，体内分布广，CSF为血浓度 的50-100% 胃肠道反应、血象改变、ALT一过性上升、过敏反应， 大鼠致畸，孕妇除非有绝对指征，一般不用 每日100-150mg/kg，口服分4次，静滴2-3次（1%250ml) 肾功能减退者减量
两性霉素B不良反应

常见不良反应：
– 输液相关不良反应：静滴后寒战、高热、头痛 – 肾功能损害：尿中红细胞、白细胞、蛋白、管型、
血尿素氮、肌酐增高 – 低钾血症 – 血液系统毒性：贫血、白细胞及血小板下降 – 局部反应：注射部位疼痛、血栓性静脉炎

少见不良反应：
– 消化道反应：恶心、呕吐、肝毒性 – 心血管系统反应：低血压、心律紊乱、心脏骤停 – 中枢神经系统：头痛、发热、尿潴留（鞘内注）

两性霉素B适应证
真菌所致侵袭性真菌感染的治疗：
– – – – – 隐球菌病、北美芽生菌病、播散性 念珠菌病 球孢子菌病 组织胞浆菌病 由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉 属等所致的毛霉病 – 由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，曲霉所致的曲 霉病、暗色真菌病等。 – 本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物
血清学试验：抗体检测
特异性抗体检测有助于诊断深部真菌感染 抗体检测极少用于诊断侵袭性念珠菌病、侵袭 性曲霉病或隐球菌病 – 原因为敏感性低、特异性差，在寄殖者可检 测出抗体，而严重免疫缺陷者很少产生抗体 特异性抗体检测可用于诊断地方性真菌病，例 如芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病(阳 性率为70%-90% )、副球孢子菌病和青霉病
抗真菌药物
两性霉素B（amphotericin B) 制霉菌素(nystatin) 曲古霉素(trichomycin) 氟胞嘧啶(fluorocytosine) 灰黄霉素(griseofulrin)
咪唑类(imitazole) 伏立康唑（Voriconazole）
酮康唑(ketoconazole) 咪康唑(miconazole) 克霉唑(clotrimazole) 益康唑(econazole) 伊曲康唑(itraconazole)
两性霉素B含脂制剂适应证

主要适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸 盐，或经两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效 的患者。

两性霉素B脂质体还可用于疑为真菌感染 的粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。
制霉菌素
口服不吸收，粪便中排出，局部刺激性小 不良反应：恶心、呕吐、腹泻等 用法：成人50～１００万Ｕ/次，每日3-4次，治疗预防用 口腔涂用：制成甘油、混悬液（制霉菌素100万Ｕ+甘油 10ml+水至60ml） 皮肤念珠菌病：软膏10-20万/g 阴道念珠菌病：阴道栓剂是10万 /只，每日1-2次 x15日
气溶吸入：成人5～10mg/次（50中5～10mg) 超声雾化吸入：0.01～0.02% （50中5～10mg) 眼、皮肤：0.2～0.3%溶液 膀胱冲洗:5mg/日,0.01～0.02%浓度，5mg加入 1000ml灭菌注射用水，40ml/h,疗程5-10天

两性霉素B脂质体

血清学试验：抗原检测
临床应用
–隐球菌荚膜多糖抗原试验，CSF阳性率可达92%， 组织胞浆菌病的尿抗原阳性率为60%-90%； –曲霉半乳甘露聚糖抗原检测，在欧洲还应用 –放免法检测HPA为参考实验室诊断组织胞浆菌病 和监测治疗反应的方法 –检测体液中的巴西副球孢子菌循环抗原与抗体检 测相比，用于副球孢子菌病的诊断和随访更具优 势
深部真菌感染与治疗
吴菊芳 复旦大学附属华山医院抗生素研究所
深部真菌感染





引起深部真菌感染的病原学 发病和诱发因素 深部真菌感染的临床表现 深部真菌感染的诊断 各类抗真菌药物简述 深部真菌感染的抗菌药物选用
深部真菌病

各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、 粘膜由真菌引起的感染－深部真菌病 表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致 感染－浅部真菌病

注意事项 ；１、静滴避光，每次滴注时间不<6h,浓 度不大于10mg/100ml;2、给药前解热镇痛剂；3、同用 琥氢考25～50mg或地米２～５mg;4、每周随访电解质， 血、尿常规、EKG、肝、肾功能；5、根据调整药物剂量

两性B局部用药

鞘内：成人0.05-0.1mg/次,渐增至0.5mg/次， 不>1mg/次,隔２～３日，总量15mg±,同用肾 上腺皮质激素，>0.3mg/ml,缓慢。
深部真菌感染：确诊病例
深部真菌病的临床表现，并且组织病理 学检查真菌阳性，或/和 自胸腔、腹腔、关节腔等无菌体腔体液 （如血液、胸水、腹水、脑脊液等）中 分离获真菌，或 经纤维支气管镜防污染毛刷取得的标本 真菌培养阳性

深部真菌感染：拟诊病例
具有基础疾病及深部真菌病的临床表现， 并且 经纤维支气管镜毛刷取得的标本或经支 气管肺泡灌洗取得的标本1次真菌培养阳 性，或 痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和 镜检至少2次阳性且为同一菌种，或/和 特异性真菌血清学检测阳性

深部真菌感染：疑似病例
宿主因素标准1项+微生物标准1项+临床 主要标准1项(或次要2项) 具有基础疾病及深部真菌病的临床表现， 并且 痰液、尿液、粪便等标本的真菌培养和 镜检1次阳性

深部真菌感染实验室诊断
培养方法 非培养方法 – 血清学试验 – 代谢物检测 – 分子生物学检测

病原菌

致病性真菌－组织孢浆菌、球孢子菌、 类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、 足分支菌、孢子丝菌等 条件致病性真菌－念珠菌、隐球菌、曲 霉、毛霉属、放线菌、奴卡菌等，毒力 低，正常人不感染，免疫功能低下时发 病

发病机理
致病性真菌广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品 →带有真菌孢子灰尘空气呼吸道进入人体→原发肺部 感染 →无症状的隐性感染 →抵抗力低下者或吸入孢子量多者→有症状的肺部感 染 →淋巴、血行播散→败血症、心内膜炎、尿感、CNS 感染及皮肤软组织感染 →少数直接经皮肤粘膜进入人体→皮肤真菌感染（破 损、叮咬）
两性Ｂ投药法
初试以１-５mg/次或０.02-0.1mg/kg/次，以后酌情 每加５mg(qd或qod), 直至每日总剂量0.6-0.7mg/kg/次，（25mg/日）维持 应用，隔１～２日，最高可至１mg/kg/次，现少用。 总疗程剂量1.5-3.0g,疗程１～３月，长者６月，敏 感真菌20~30mg/次。